Nye super-T-celler kan revolutionere kræftbehandlingen

Britiske forskere har identificeret en ny gruppe overlegne T-celler, der genkender mere end ét antigen. Opdagelsen bryder med et immunologisk grundprincip og kan vise sig at blive en essentiel nøgle til mere potent immunterapi.

I enhver medicinsk lærebog står der, at én T-cellereceptor genkender ét antigen. Sådan har det været siden 1980’erne, hvor man for alvor begyndte at forstå immunsystemet, og der har ikke været anledning til at skrive lærebøgerne om. Ikke før nu, i hvert fald. Tidligere i år publicerede en gruppe britiske forskere fra Cardiff University i Wales med professor Andrew K. Sewell i spidsen en banebrydende artikel i tidsskriftet Cell, der har vendt op og ned på lærebogsprincipperne.

I blodprøver fra patienter med senstadie-melanom identificerede forskerne en helt ny type T-celler, som genkender og reagerer på flere antigener. Forskerne kalder de nye T-celler multipronged og skriver i publikationen, at T-cellerne “exhibited superior recognition of cancer cells compared with conventional T cell recognition of individual epitopes, making them attractive candidates for the development of future immunotherapies.”

Inge Marie Svane, klinisk professor og leder af Nationalt Center for Cancer Immunterapi (CCIT-DK) på Herlev Hospital, slår fast, at de britiske forskere har gjort en stor opdagelse. Opdagelsen bryder med et immunologisk grundprincip, og det skaber helt nye perspektiver.

”Forskerteamet er snublet over en opdagelse, som for alvor skubber til vores forståelse af, hvad T-cellerne er i stand til. Opdagelsen rummer et enormt potentiale, og den kan betyde, at vi bliver i stand til at udvikle endnu mere potent immunterapi i fremtiden,” siger Inge Marie Svane.

Tråde til Danmark

Inge Marie Svane står som medforfatter på studiet. Det gør hun, fordi de blod- og vævsprøver, de britiske forskeres analyser er lavet på, stammer fra patienter med senstadie-melanom, som har fået T-celleterapi med tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL-terapi) i et eksperimentelt setup på CCIT-DK.

”Vi har samarbejdet med professor Sewell og hans team i en del år. De arbejder med at kortlægge, hvordan T-cellereceptorerne genkender kræftproteiner. De har haft en stor interesse i at analysere materiale fra patienter, vi har givet TIL-terapi for at få viden om, hvorfor nogle af patienterne havde effekt af terapien – og tilsyneladende er blevet langtidsoverlevere – mens andre ikke havde effekt. Vores materiale er interessant at analysere på, fordi vi både har T-celler og tumorceller fra samme patient,” siger Inge Marie Svane.

CCIT-DK har gennemført flere studier med TIL-terapi, og de positive data fra det første fase III-studie med TIL-terapi blev præsenteret på den europæiske kræftkongres ESMO sidste år. De viste, at behandling med TIL-terapi førte til komplet tumorsvind hos hver femte patient med stadie IIIC-IV-melanom. Langt de fleste patienter havde haft behandlingssvigt på PD-1-hæmning.

Data viste videre, at TIL fordoblede den progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med standardterapi med Yervoy (ipilimumab). Efter en median opfølgning på 33 måneder var PFS således 7,2 måneder med TIL versus 3,1 måneder med ipilimumab (HR 0,50; 95% CI 0,35-0,72).

”Vi ønskede at finde ud af, hvordan nogle patienter med senstadie-kræft, som var blevet behandlet med TIL-terapi, lykkedes med at blive kræftfrie, så vi gik på jagt efter svar. Ved at analysere blod fra patienter, hvis kræft var fuldstændig forsvundet efter TIL-terapi, kunne vi spore de succesrige T-celler. Vi testede dem med patientens egen kræft, kræft fra andre patienter samt andre kræfttyper,” udtaler professor Andrew K. Sewell i en pressemeddelelse bragt på Cardiff Universitys hjemmeside.

”Fundet overraskede os virkelig, eftersom ingen vidste, at individuelle T-celler var i stand til at genkende kræftceller via flere forskellige kræftassocierede proteiner samtidig,” udtaler han videre.

Genkender tre antigener

I prøverne fra patienterne, som blev kræftfrie efter TIL-terapi, identificerede de britiske forskere en type af T-celler, som var i stand til at genkende og reagere imod tre antigener. De krydsreaktive T-celler kunne således simultant targetere kræftsvulsten via tre tumorassocierede antigener (TAA).

Af artiklen fremgår det, at TAA-genkendelse hos krydsreaktive T-celler er additiv, hvilket betyder, at virkningsmekanismen bliver overlegen sammenlignet med konventionelle T-celler. De nyopdagede T-celler reagerer mod antigener, der præsenteres på vævstypeantigenet HLA-A*02. Det er det mest udbredte vævstypeantigen, og det findes hos 40 procent af den kaukasiske befolkning, mens det er knap så udbredt i andre befolkningsgrupper.

”Vi har nok været lidt blinde for, at der fandtes denne her type krydsreaktive T-celler. Men det giver rigtig god mening, at de findes. For hvis det var sådan, som vi har troet indtil nu, så skulle vi have et abnormt stort antal forskellige T-celler med hver deres helt unikke egenskaber. Og rigtig mange af vores T-celler ville være arbejdsløse størstedelen af deres levetid,” siger Inge Marie Svane.

”Jeg vil ikke udelukke, at vi i fremtiden kommer til at finde T-celler, der er reaktive mod mere end tre antigener. Men nu og her handler det om at finde ud af, hvor bredt de nye T-celler er udtrykt, i hvor mange forskellige kræftformer samt i hvor høj grad de skal udtrykkes for at udløse et T-celleangreb.”

Andrew K. Sewell og hans kollegaers data viser, at de krydsreaktive T-celler genkender og reagerer imod såkaldte shared antigener. Det vil sige antigener, der kan genfindes på tværs af kræftpatienter og kræftformer, modsat neoantigener, der er unikke for den enkelte patients tumor. Det er, ifølge Inge Marie Svane, et rigtig interessant fund.

”Trenden inden for kræftforskning har de senere år været udvikling af personlig medicin rettet imod specifikke neoantigener hos den enkelte patient. Men her ser vi et potent T-cellerespons, der er drevet af shared antigener, hvilket giver det potentiale til at gå på tværs af patienter, kræftformer og klonalitet,” siger hun.

”Jeg har hele tiden sagt, at vi ikke måtte stirre os blinde på neoantigener. Vi er nødt til at være åbne over for, at immunresponset hos nogle patienter primært vil være drevet af neoantigener, mens det hos andre vil være drevet af shared antigener – og begge dele er interessant i behandlingsøjemed.”

Mulighed for at tænke nyt

Opdagelsen af de krydsreaktive T-celler kan, ifølge Inge Marie Svane, vise sig at være en essentiel nøgle til at udvikle mere potent immunterapi i fremtiden.

”Potentialet er, at vi kan fremstille de krydsreaktive T-cellereceptorer artificielt og sætte dem ind i konventionelle T-celler – ligesom vi gør, når vi fremstiller CAR-T-produkter. Forskellen er bare, at de krydsreaktive T-celler formentlig vil være højpotente imod flere forskellige kræftformer. Det gør dem rigtig interessante, og det giver os mulighed for at tænke ud af boksen, når vi skal udvikle ny terapeutisk kræftbehandling,” siger hun.

”Jeg forestiller mig, at denne form for immunterapi vil have det største potentiale inden for de kræftformer, hvor det endnu ikke er lykkedes os at vise nogen videre effekt af immunterapi; hjerne-, ovarie-, prostata- og pancreaskræft for eksempel.”

De britiske forskere har på molekylært niveau kortlagt, hvordan de krydsreaktive T-celler reagerer på forskellige typer af kræftceller samt raske celler. De har undersøgt reaktionerne i kolon-, lever-, prostata-, bryst-, lunge-, pancreas-, hjerne-, knogle-, ovarie-, cervikal- og nyrekræft samt leukæmi. De finder, at de krydsreaktive T-celler er aktive – med varierende intensitet – mod samtlige af disse kræftformer. Og mindst lige så vigtigt viser de, at der ikke var en krydsreaktivitet imod normalt væv.

”Hvis vi skal bruge denne her type T-celler til terapeutisk kræftbehandling, er det afgørende, at de ikke angriber det raske væv; at det ikke bare er en lille gruppe bindegale T-celler, der slår ihjel til højre og venstre,” siger Inge Marie Svane.

Ikke så langt fra afprøvning

Når et forskerteam gør et banebrydende nyt fund, vil vejen fra laboratoriet og frem til, at opdagelsen rent faktisk vil kunne anvendes i terapeutisk regi, normalt være lang. Men sådan behøver det ikke være i dette tilfælde, vurderer Inge Marie Svane.

”Vi har de teknologier, der skal til, for at fremstille et T-cellereceptor-construct. Så hvis man ville, så kunne man i princippet allerede nu sekventere en krydsreaktiv T-cellereceptor og sende sekvensen ind til et firma. Firmaet fremstiller så en artificiel receptor, som kan indsættes i en konventionel T-celle og bruges til terapeutisk behandling,” siger Inge Marie Svane.

Men helt så enkelt er det selvfølgelig ikke.

”Vi er nødt til først at se data valideret i et større materiale. Og så efterprøve de ting Sewell og hans kollegaer har vist – først i in vitro-forsøg og herefter i levende modeller. Vi må gå forsigtigt frem. Man kan ikke altid forudse, hvad der sker, når man giver mennesker genetisk manipulerede celler. Ligesom ved CAR-T-celleterapi skal man være særligt opmærksom på alvorlige tilfælde af cytokin release syndrome (CRS), fordi immunsystemet virkelig bliver boostet,” siger Inge Marie Svane.

Professor Andrew K. Sewell deler Inge Marie Svanes opfattelse. I pressemeddelelsen fra Cardiff University udtaler således han følgende.

”(…) Antallet af patienter er indtil videre småt, men det er alligevel muligt, at krydsreaktive T-celler kan være associeret med komplet remission – eller kræftfrihed.”

Artiklen blev først bragt i Onkologisk Tidsskrifts trykte magasin fra december 2023.