To ADC’er slår dansk standardbehandling i første linje ved metastatisk triple-negativ brystkræft

ESMO: De TROP2-rettede antistof-lægemiddelkonjugater (ADC’er) Datroway og Trodelvy overgår i hvert sit studie standardkemoterapi som førstelinjebehandling af patienter med metastatisk triple-negativ brystkræft, som er uegnede til behandling med immunterapi. Begge ADC’er kan blive ny standard, men Datroway er i førerpositionen, vurderer overlæge Ann Knoop.

Resultaterne stammer fra de to fase III-studier TROPION-Breast02, som afprøvede Datroway (datopotamab deruxtecan; Dato-DXd) over for kemoterapi (abstract #LBA21), og ASCENT-03, som afprøvede sacituzumab govitecan (SG) over for kemoterapi (abstract #LBA20). Data blev præsenteret under en Proffered Paper Session ved det europæiske onkologiske selskabs årsmøde ESMO 2025.

”ADC’erne opnår en sammenlignelig progressionsfri overlevelse, men det er kun Dato-DXd, der opnår en samlet overlevelsesgevinst, og dermed slår den på nuværende tidspunkt SG af banen,” siger Ann Knoop, overlæge og leder af Onkologisk Klinisk Forskningsenhed på Rigshospitalet.

Ifølge Ann Knoop er der i høj grad behov for bedre behandlingsmuligheder til de patientgrupper, der indgik i studierne.

”Det er en patientgruppe med meget hårde odds. Mere end 50 procent af patienterne når aldrig at få andet end førstelinjebehandling, så der er behov for nye behandlingsmuligheder. Jeg vil tro, at især Dato-DXd kan blive ny standard i første linje hos patienter, der er tungt behandlet præoperativt, men der er lang vej gennem godkendelsessystemet, og det kan nå at blive overhalet indenom.”

Det viser studierne

TROPION-Breast02 omfattede 644 patienter med ubehandlet lokalt recidiverende inoperabel eller metastatisk triple-negativ brystkræft (TNBC), som ikke var kandidater til immunterapi. Specifik gjaldt det patienter med PD-L1-negative tumorer eller patienter med PD-L1-positive tumorer, som enten 1) havde tilbagefald efter PD-L1-rettet behandling af tidlig brystkræft, 2) havde komorbiditeter, som udelukkede PD-L1-rettet behandling, eller 3) ikke havde adgang til behandling med prembrolizumab af regulatoriske årsager.

Patienterne blev randomiseret 1:1 til behandling med Dato-DXd 6 mg/kg intravenøst hver tredje uge (n=323) eller lægens valg af kemoterapi (nab-paclitaxel, capecitabin, eribulin eller carboplatin; n=321).

Ved en median opfølgning på 27,5 måneder viste Dato-DXd signifikant forbedring i både samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS). Median OS var 23,7 måneder (95% CI 19,8-25,6) mod 18,7 måneder (95% CI 16,0-21,8) i kemoterapiarmen (HR 0,79; 95% CI 0,64-0,98; p=0,0291). Median PFS var 10,8 måneder (95% CI 8,6-13,0) mod 5,6 måneder (95% CI 5,0-7,0) (HR 0,57; 95% CI 0,47-0,69; p<0,0001).

Den objektive responsrate var 62,5 procent mod 29,3 procent, og den mediane varighed af respons var 12,3 måneder (95% CI 9,1-15,9) mod 7,1 måneder (95% CI 5,6-8,9).

ASCENT-03 omfattede 558 patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk TNBC, der enten var PD-L1-negative (CPS <10) eller PD-L1-positive, men uegnede til immunterapi på grund af komorbiditet eller tidligere brug af PD-(L)1-hæmmer i kurativt regi.

Patienterne blev randomiseret 1:1 til behandling med SG 10 mg/kg intravenøst på dag 1 og 8 i 21-dages serier (n=279) eller til standardkemoterapi med paclitaxel, nab-paclitaxel eller carboplatin/gemcitabin (n=279).

Efter en median opfølgning på 13,2 måneder var den median PFS længere med SG end med kemoterapi (9,7 måneder versus 6,9 måneder; HR 0,62; 95% CI 0,50-0,78; p<0,0001). Den mediane varighed af respons var 12,2 måneder (95% CI 9,7-13,8) mod 7,2 måneder (95% CI 5,7-8,4). Den objektive responsrate var 48,4 procent (95% CI 42,4-54,4) i SG-gruppen mod 45,5 procent (95% CI 39,6-51,6) i kemoterapigruppen.

Data for samlet overlevelse er endnu umodne i ASCENT-03.

Forskelle i kontrolarmene

Selvom patientgrupperne i de to studier er sammenlignelige og kontrolarmene har fået nogenlunde samme behandling – med få undtagelser – er der alligevel stor forskel på effekten i kontrolarmene i de to studier.

”Man skal altid være forsigtig med at sammenligne resultaterne mellem to forskellige studier – men det er værd at bemærke, at der er relativt stor forskel på effekten af kemoterapien i kontrolarmene,” siger Ann Knop.

Konkret hæfter hun sig ved, at den mediane PFS og responsrate var dårligere i kontrolarmen i TROPION-Breast02 end i kontrolarmen i ASCENT-03. Dermed klarer Dato-DXd sig også bedre end SG, når de to eksperimentelle arme sammenlignes med hver deres kontrolarm. Disse forskelle i studierne skal man have in mente, når man skal forsøge at vurderer de to ADC’er over for hinanden.

Ann Knoop påpeger også, at PFS-gevinsten i ASCENT-03 er så lille, at den formentlig ikke bliver praksisændrende i første omgang.

”Der er en PFS-forskel på knap tre måneder, og det er ikke nok. Også selvom vi har at gøre med en sygdom med virkelig dårlig prognose,” siger hun.

”Omvendt har vi tidligere set, at atezolizumab, som var den første godkendte immunterapi til PD-L1–positiv metastatisk triple-negativ brystkræft, havde en meget lille PFS-gevinst, hvorimod overlevelsesgevinsten lidt overraskende var omkring ti måneder. Vi må vente på overlevelsesresultaterne i ASCENT-03, som muligvis aldrig kommer, da studiet er designet som et crossover-studie.”

Bivirkningsprofilerne

I TROPION-Breast02 blev der rapporteret behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 eller højere hos 32,9 procent i Dato-DXd-gruppen og 28,8 procent i kemoterapigruppen, mens færre patienter måtte afbryde behandlingen i Dato-DXd-gruppen (4,4 procent versus 7,4 procent). Der blev ikke rapporteret behandlingsrelaterede dødsfald.

I ASCENT-03 var SG generelt veltolereret, og bivirkningerne svarede til den kendte sikkerhedsprofil. De hyppigste bivirkninger af grad 3 eller højere var neutropeni (43 procent) og diarré (9 procent) i SG-armen, samt neutropeni (41 procent) og anæmi (16 procent) i kemoterapiarmen. Andelen af patienter, der måtte afbryde behandling på grund af bivirkninger, var lavere med SG (4 procent) end med kemoterapi (12 procent).

”Der er ikke de store forskelle på andelen af alvorlige bivirkninger, men vi er mere bekendte med bivirkningsprofilen ved SG. Vi har meget lidt erfaring med Dato-DXd, fordi vi kun har brugt det i forsøg, og der ser vi nogle nye gener, som vi skal lære at håndtere – typisk stomatit og øjengener,” siger Ann Knoop.