RAS-hæmmere imponerer igen ved metastatisk pancreascancer

ESMO GI: To tidlige studier med RAS-hæmmerne daraxonrasib og zoldonrasib viser høje responsrater hos patienter med metastatisk pancreascancer. Resultaterne er meget lovende og tyder på, at man opnår en additiv effekt ved at kombinere RAS-hæmmerne, siger overlæge Inna Chen.

De nye data kommer fra et fase I- og et fase I/II-studie, som blev præsenteret på ESMO GI 2026 (abstract #340O og #341O).

I det ene studie blev zoldonrasib kombineret med kemoterapi i første linje hos patienter med tidligere ubehandlet RAS G12D-muteret metastatisk pancreascancer. I det andet studie blev zoldonrasib kombineret med daraxonrasib hos patienter med KRAS G12D-muteret metastatisk pancreascancer i anden og senere linjer.

Zoldonrasib er en G12D-selektiv RAS(ON)-hæmmer, mens daraxonrasib er en multiselektiv RAS(ON)-hæmmer. Sidstnævnte var højdepunktet under den nyligt afholdte ASCO-kongres, hvor data fra fase III-studiet RASolute-302 viste, at daraxonrasib fordoblede overlevelsen sammenlignet med kemoterapi i anden linje hos patienter med metastatisk pancreascancer.

Næsten alle opnår sygdomskontrol

Førstelinjestudiet inkluderede patienter med RAS G12D-muteret metastatisk pancreascancer, som blev behandlet med zoldonrasib i kombination med enten modificeret (m)FOLFIRINOX eller gemcitabin/nab-paclitaxel. De to kemoterapiregimer er nuværende standardbehandling i første linje.

Ved data-cutoff havde 41 patienter modtaget zoldonrasib plus mFOLFIRINOX med en median opfølgning på 4,4 måneder, mens 40 patienter havde modtaget zoldonrasib plus gemcitabin/nab-paclitaxel med en median opfølgning på 4,9 måneder.

Responsraten var 82 procent med zoldonrasib plus mFOLFIRINOX, mens sygdomskontrolraten var 96 procent. Med zoldonrasib plus gemcitabin/nab-paclitaxel var responsraten 61 procent, mens sygdomskontrolraten var 90 procent.

”Det er nogle meget flotte resultater, som tyder på, at der er en klar additiv effekt ved at lægge zoldonrasib oven i kemoterapi. Men vi skal huske på, at det er meget tidlige data, og vi mangler stadig overlevelsesdata,” siger Inna Chen, overlæge og leder af Videnscenter for Medicinsk Behandling af Kræft i Bugspytkirtlen på Afdeling for Kræftbehandling, Herlev og Gentofte Hospital.

Hun påpeger, at responsraten med standardkemoterapi er væsentligt lavere end den, man opnår ved at lægge zoldonrasib oveni. Med FOLFIRINOX eller gemcitabin/nab-paclitaxel forventer man, at maksimalt en ud af tre patienter får respons.

At responsraten var højere (82 procent) med mFOLFIRINOX som kemobackbone end med gemcitabin/nab-paclitaxel (61 procent) kan ifølge Inna Chen hænge sammen med, at FOLFIRINOX typisk gives til patienter i den bedste almentilstand.

“FOLFIRINOX er en hårdere behandling end gemcitabin/nab-paclitaxel, derfor vælger vi den kun til patienter, som er virkelig fit for fight og måske mindre sygdomsprægede eller mindre symptomatiske. Det kan være en del af forklaringen på, at responsraten er højere med FOLFIRINOX,” siger hun.

Kemorelaterede bivirkninger

I førstelinjestudiet var de hyppigste behandlingsrelaterede bivirkninger ved zoldonrasib plus mFOLFIRINOX diarré (78 procent), kvalme (61 procent), træthed (51 procent), fald i neutrofiltal (49 procent) og opkastning (49 procent).

Ved zoldonrasib plus gemcitabin/nab-paclitaxel var de hyppigste behandlingsrelaterede bivirkninger træthed (80 procent), kvalme (70 procent), fald i neutrofiltal (55 procent) og anæmi (48 procent).

Behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 eller højere forekom hos 61 procent med zoldonrasib plus mFOLFIRINOX og 80 procent med zoldonrasib plus gemcitabin/nab-paclitaxel.

“Når vi ser på grad 3-behandlingsrelaterede bivirkninger, ser det acceptabelt ud. Det er ikke mere, end vi plejer at se med kemoterapi, og de fleste bivirkninger ser ud til at være tydeligt kemorelaterede,” siger Inna Chen.

Høj respons ved kombinationsbehandling

Det andet ESMO GI-abstract undersøgte kombinationen af zoldonrasib og daraxonrasib hos patienter med KRAS G12D-muteret metastatisk pancreascancer i anden og senere linjer. Det var netop i anden linje, at daraxonrasib monoterapi forbedrede den mediane samlede overlevelse fra 6,7 måneder med kemoterapi til 13,2 måneder i RASolute-302-studiet.

Ideen med at kombinere de to RAS-hæmmere er, at dobbelt RAS(ON)-hæmning potentielt kan øge hæmningen af RAS-signalvejen, skabe dybere respons og forsinke udvikling af resistens.

Ved data-cutoff havde 60 patienter modtaget kombinationen, heraf 30 patienter i anden linje og 30 patienter i tredje eller senere linje. Den mediane opfølgningstid var 12,2 måneder.

Blandt patienter i anden linje var responsraten 50 procent (95% CI 31-69), mens sygdomskontrolraten var 97 procent (95% CI 83-100). Seksmåneders PFS-raten var 71 procent, og seksmåneders OS-raten var 89 procent.

Ved behandling i tredje eller senere linjer var responsraten 47 procent, mens sygdomskontrolraten var 90 procent. Seksmåneders PFS-raten var 59 procent, mens seksmåneders OS-raten var 82 procent.

Inna Chen hæfter sig også her ved de høje respons- og sygdomskontrolrater. Hun påpeger, at responsraten med den nuværende standardkemoterapi i anden linje er omkring ti procent. I RASolute-302 blev den øget til godt 30 procent med enkeltstof-daraxonrasib, og her er responsraten så yderligere øget til 50 procent med kombinationsbehandlingen. 

“Det er virkelig godt inden for denne kræfttype. Når firmaer spørger os, hvad de skal gå efter i tidlige studier for at kunne overbevise os, plejer vi at sige, at en responsrate på 30 procent er fornuftig. Her er vi helt oppe på 50 procent,” siger Inna Chen.

Signal om overlevelsesgevinst

Med standardkemoterapi er medianoverlevelsen omkring seks måneder. Der er ikke rapporteret en median samlet overlevelse fra zoldonrasib plus daraxonrasib-studiet, men de foreløbige seksmåneders-data er interessante, mener Inna Chen.

“Med kemoterapi er 50 procent af patienterne døde inden for et halvt år. I studiet her er OS-raten 89 procent efter et halvt år – en forbedring på næsten 40 procentpoint. Det er meget flot og tyder på en klar forbedring, men vi mangler stadig data for median OS, så vi ved endnu ikke, hvor langt patienterne reelt lever,” siger hun.

Ingen tydelig øget toksicitet

De hyppigste behandlingsrelaterede bivirkninger uanset grad med zoldonrasib og daraxonrasib var udslæt (90 procent), diarré (63 procent), kvalme (57 procent), stomatitis/mucositis (53 procent), træthed (28 procent) og opkastning (28 procent).

Grad 3-behandlingsrelaterede bivirkninger blev rapporteret hos 35 procent af patienterne, hyppigst udslæt (12 procent) og anæmi (10 procent), og der var ingen grad 4-behandlingsrelaterede bivirkninger.

Der var ét behandlingsrelateret dødsfald, hvilket skyldtes tarmperforation. Én patient ophørte med zoldonrasib, og tre patienter ophørte med daraxonrasib på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger.

“Sikkerhedsmæssigt ser det ikke ud til, at behandlingen bliver mindre sikker eller mere toksisk, når man kombinerer de to lægemidler. I RASolute 302 var andelen med grad 3 eller højere bivirkninger 44 procent, og her er den 35 procent,” siger Inna Chen.

Fire fase III-studier på vej

De tidlige data fra de to studier har ført til, at der nu er iværksat to fase III-studier, RASolute-305 og RASolute-309.

RASolute-305 sammenligner zoldonrasib plus investigators valg af gemcitabin/nab-paclitaxel eller mFOLFIRINOX i første linje over for samme kemoterapi plus placebo hos patienter med metastatisk pancreascancer med KRAS G12D-mutation.

RASolute-309 sammenligner kombinationen af zoldonrasib og daraxonrasib i anden linje over for standardkemoterapi hos patienter med metastatisk pancreascancer med KRAS G12D-mutation.

Herlev og Gentofte Hospital deltager i de to RASolute-studier samt to andre studier ved navn RASolute-303 DAWN-303. Rekrutteringen begynder i efteråret.