Kræftlæger advarer mod at nedtone alvorlige bivirkninger i kræftstudier

Alvorlige og sågar dødelige bivirkninger beskrives rutinemæssigt med ord som ’håndterbare’, ’tolerable’ og ’acceptable’ i kliniske kræftstudier. Det er et problem, mener flere onkologer.

Det er uacceptabelt at nedtone bivirkninger i studier med kræftlægemidler.

Sådan lød overskriften i en kommentar, som for nylig udkom i Nature Medicine. Den løftede pegefinger kommer fra den canadiske onkolog og professor Bishal Gyawali fra Ontario Institute of Cancer Research.

I kommentaren beskriver han, hvordan han oplever et misforhold mellem, hvordan bivirkninger omtales i studier, og hvordan de opleves af patienterne i virkeligheden. Bivirkninger, som beskrives som acceptable, er i mange tilfælde helt uacceptable for patienterne.

Ifølge Bishal Gyawali er problemet blandt andet, at det typisk er forskerne og ikke patienterne, der vurderer, om bivirkningerne til et lægemiddel er acceptable. Det er udtryk for – mener han – at bestræbelsen på at bekæmpe tumoren kommer til at overskygge hensynet til patientens ønsker.

Dødelige bivirkninger er ’acceptable’

En anden kritiker af sprogbruget i kliniske studier er onkologen Yakup Ergün fra Bower Hospital i Tyrkiet. I en kommentar i The Lancet udpeger han to studier – TROPiCS-02 og CheckMate 649 – som eksempler på, at bivirkninger beskrives som henholdsvis ’håndterbare’ og ’acceptable’, selvom de har været dødelige.

I TROPiCS-02 døde 6 ud af 268 patienter under behandling med sacituzumab govitecan, hvoraf ét dødsfald blev tilskrevet behandlingen.

I CheckMate 649 var der 16 behandlingsrelaterede dødsfald hos patienter, som fik nivolumab i kombination med kemoterapi.

”Når man ser disse tal, er det relevant at spørge, om man virkelig kan betegne bivirkningerne som acceptable. Når man nedtoner så betydelige bivirkninger, kan det stå i vejen for bestræbelserne på at udvikle mere sikre lægemidler,” skriver Yakup Ergün.

Han mener derfor, at der er behov for en revidering af, hvordan man omtaler bivirkninger i kliniske studier.

”For at øge transparensen og mindske afstanden mellem den kliniske fortolkning og patienternes faktiske oplevelse bør man tilstræbe et sprog, der mere præcist beskriver det fulde omfang af bivirkningerne. Kun på den måde kan man sikre, at behandlingsbeslutninger træffes på et korrekt grundlag, og at patienternes trivsel fortsat står centralt i klinisk forskning og rapportering,” lyder det.

Ikke rimeligt

Budskabet fra de to onkologer vækker genklang hos overlæge Christina Ruhlmann fra Odense Universitetshospitals (OUH) onkologiske afdeling. Hun er klinisk lektor på Syddansk Universitet, hvor hun forsker i bivirkninger ved kræftbehandling.

”Jeg bryder mig ikke om den nedtoning af alvorligheden. Det er rigtigt, at bivirkninger ofte er håndterbare, men det er ikke rimeligt at konkludere eller validere med ord som ’håndterbare’ i studier, hvor vi faktisk ser flere behandlingsrelaterede dødsfald,” siger Christina Ruhlmann.

Onkologisk Tidsskrift: Det er ofte i abstracts, at formuleringerne optræder. Er det ikke i orden, når den detaljerede bivirkningsprofil findes inde i artiklen?

”Jeg kan bare ikke se, hvad man vil opnå ved at skrive i abstractet, at bivirkningerne er håndterbare. Det er en subjektiv vurdering, og det kommer til at fremstå som en nedtoning af alvorlige bivirkninger,” siger Christina Ruhlmann.

Onkologisk Tidsskrift: Kan man ikke beskrive meget alvorlige eller sågar dødelige bivirkninger som acceptable, hvis behandlingen overordnet gavner patientgruppen?

”Det afhænger meget af situationen. Hvis patienten har en livstruende sygdom og reelt ikke har andre valg, så accepterer man i højere grad risikoen for alvorlige bivirkninger, og patienterne accepterer også, at der kan være en risiko for at dø forbundet med behandlingen. Men hvis det handler om forebyggende behandling af en rask-opereret patient, så er situationen en helt anden. Der er det virkelig vigtigt, at man ikke nedtoner bivirkningerne, specielt hvis de kan medføre kroniske tilstande eller være livstruende.”

Kan mindske interessen for sikrere behandlinger

Christina Ruhlmann er også enig med Yakup Ergüns pointe om, at nedtoningen af alvorlige bivirkninger kan stå i vejen for bestræbelserne på at udvikle sikrere behandlinger.

”Hvis vi affejer alvorlige bivirkninger som håndterbare, kan det mindske presset for at gøre noget ved toksiciteten,” siger Christina Ruhlmann og uddyber:

”I immunterapiforskningen vil vi for eksempel gerne kunne forudsige, hvem der får de alvorlige bivirkninger, så vi kan beskytte de patienter bedre eller måske give forebyggende behandling. Men der er måske mindre incitament til at undersøge den slags, hvis vi nedtoner bivirkningerne i de kliniske studier og derfor ikke har det fornødne kliniske fokus på opfølgning af bivirkningerne ved implementering af nye behandlinger.”

Patientens oplevelse forsvinder

I kommentaren i Nature Medicine retter Bishal Gyawali også en kritik af måden at graduere bivirkninger på i kliniske studier. Også her negligeres patientens perspektiv, mener han.

Bivirkninger klassificeres typisk fra grad 1 til 5, hvor grad 5 er død. Men graden af bivirkningen fortæller ikke noget om, hvor længe den varer ved. Og selv hvis to forskellige bivirkninger har samme grad og varighed, er der stor forskel på, hvordan de påvirker patienterne, påpeger han.

”Grad 2-alopeci er hårtab, der rammer halvdelen eller mere af hovedet, mens grad 2-diarré indebærer fire til seks flere afføringer om dagen end normalt. Hvis jeg skulle vælge mellem tre måneder med grad 2-alopeci og tre måneder med grad 2-diarré, ved jeg godt, hvad jeg ville vælge,” skriver han.

Christina Ruhlmann er enig i, at gradueringen af bivirkninger ofte er for unuanceret.

”Hvis patienten skal leve med en grad 2-bivirkning i hele den periode, behandlingen gives – måske i flere år – kan det have stor betydning for livskvaliteten. Men varigheden af bivirkningerne fremgår for det meste ikke af rapporteringen. Derfor er det problematisk bare at konkludere, at bivirkningerne er håndterbare,” siger hun og fortsætter:

”Det kan godt være, at vi som læger ikke har problemer med at give behandlingen, men det er patienterne, der skal leve med bivirkningerne. Derfor ville det være mere interessant og relevant, hvis det i højere grad var patienterne, som vurderede, om bivirkningerne faktisk var håndterbare.”

Mere fokus på patienten

I dag er det kutyme at indsamle patientrapporterede outcomes (PRO) i større kliniske studier, men designet af studierne er ikke altid optimalt, mener Christina Ruhlmann.

Hun fortæller om et studie, som OUH har deltaget i, hvor patienterne oplevede betydelige og alvorlige bivirkninger i dagene umiddelbart efter behandlingsopstart. Men patienterne blev først præsenteret for et spørgeskema om deres livskvalitet flere uger efter behandlingen, hvor bivirkningerne var forsvundet. Problemet var, at spørgeskemaet kun vurderede den seneste uge.

”Det er et dårligt design, fordi det slet ikke fanger byrden af symptomer for patienten. På et tidspunkt, kan man forestille sig, vil der udkomme et studie, som konkluderer, at bivirkningerne er håndterbare, og at patienternes livskvalitet er upåvirket, men det er en unuanceret fremlæggelse. Og det er langt fra det eneste studie, der er designet sådan,” siger overlægen.

Hun efterlyser dels bedre PRO-data fra de kliniske studier, dels et større fokus på, hvordan kræftafdelingerne skal håndtere bivirkninger, når nye behandlinger implementeres i klinikken.

”Vi har brug for mere valide data på patienternes oplevelser af behandlingerne, og patienternes oplevelser af bivirkningerne bør fylde mere i studierne. Det vil gøre det mere transparent og bidrage til en mere balanceret information til patienterne, når vi skal informere dem om ny medicin, og patienterne skal træffe valg om behandling.”

”Og så bør det ikke være tilstrækkeligt bare at konkludere, at bivirkningerne er håndterbare, når der afrapporteres fra studierne. Man bør også forklare, hvilke rammer der skal til for at kunne håndtere bivirkningerne, så sikkerheden for vores patienter er i fokus.”