IL-6-hæmmer fejler mod fremskreden bugspytkirtelkræft

ASCO: Det danske fase II-studie PACTO har ikke nået sit primære endepunkt. Tillæg af IL-6-hæmmeren RoActemra (tocilizumab) til standardkemoterapi forlænger ikke overlevelsen ved fremskreden bugspytkirtelkræft sammenlignet med kemoterapi alene.

”Det er selvfølgelig skuffende. De indledende resultater var ellers lovende, men det lykkedes ikke at forlænge seksmåneders-overlevelsen med tocilizumab. Vi har dog ikke helt mistet troen på, at tocilizumab kan gavne visse patienter,” siger Inna Chen, overlæge på Afdeling for Kræftbehandling ved Herlev og Gentofte Hospital. Hun præsenterer resultaterne af PACTO-studiet på en poster på ASCO 2023 (abstract #4147).

Fremskreden eller metastatisk bugspytkirtelkræft er en af de mest aggressive kræftformer, og behandlingsmulighederne er få. Standardbehandlingen er kemokombinationen FOLFIRINOX eller gemcitabin/nab-paclitaxel, men i kliniske forsøg med den sidste var kun 67 procent i live et halvt år efter behandlingsstart.

For at nå det primære endemål skulle 80 procent af patienterne, som fik tillæg af tocilizumab, være i live 6 måneder efter behandlingsstart, men det lykkedes ikke. Efter en median opfølgning på 8,1 måneder var 6-måneders-overlevelsesraten 68,6 procent i gruppen, der fik tocilizumab/kemo mod 62,0 procent i gruppen, der kun fik kemo, og det var ikke en statistisk signifikant forskel.

Leder efter biomarkører

Når Inna Chen alligevel ikke har mistet troen på tocilizumab, skyldes det, at der faktisk var en signifikant forskel på, hvor mange der var i live 18 måneder efter behandlingsstart; 27,1 procent (17,4-37,8) i tocilizumab-armen mod 7,0 procent (2,6-14,5) i kemoterapi-armen.

”Det er interessant, men med det nuværende design er det ikke et argument for at give hele populationen tocilizumab. Vi er nødt til at lede efter biomarkører, som kan forudsige, hvem der har gavn af behandlingen,” siger Inna Chen. 

Selvom forsøget ikke nåede sit primære endepunkt, har det bekræftet, at IL-6 spiller en væsentlig rolle. Patienter med et lavt IL-6-niveau ved baseline levede længere sammenlignet med patienter med forhøjet IL-6.

De danske læger forsøger nu, i samarbejde med amerikanske kolleger, at finde biomarkører, som kan forudsige, hvem der har gavn af tocilizumab.

En amerikansk samarbejdspartner har fået scanninger og blodprøver fra samtlige patienter og leder nu efter markører for kakeksi, som er et udbredt syndrom blandt patienter med bugspytkirtelkræft. Kakeksi indebærer afmagring, kvalme, madlede, anæmi, muskelsvækkelse, nedsat optagelse af næringsstoffer fra tarmen, stofskifteforstyrrelser samt diarré og skyldes som regel forøget produktion af cytokiner i immunsystemet.

Derudover analyserer amerikanerne blodprøver for at undersøge, om man ud fra DNA kan forudsige behandlingsrespons.

”Hvis vi finder gode markører, som er prædiktive for effekt af tocilizumab, kan det potentielt føre til et nyt forsøg, hvor vi inkluderer patienter med en bestemt profil,” siger Inna Chen.

Lovende behandlinger

Jagten på en effektiv behandling af bugspytkirtelkræft fortsætter, og trods mange skuffelser er der potentielle fremskridt i sigte, mener Inna Chen.

”Det seneste nye, at en lille gruppe har effekt af targeteret behandling. Cirka 5 til 10 procent af hele populationen har gen-ændringer, som vi kan behandle målrettet, for eksempel BRCA- eller -NTRK- eller RET-mutationer. Cirka én procent har KRAS G12C-mutation, og data for KRAS G12C-hæmmer mod bugspytkirtelkræft ser opmunrende ud,” siger hun.

Behandling med immunterapi har vist sig at have effekt på en sjælden undergruppe af tumorer – mikrosatellit instabile tumorer, såkaldt MSI-H.

”Derudover har coronavaccinerne banet vej for mRNA-baserede kræftvacciner, og de første data på en terapeutisk vaccine mod bugspytkirtelkræft er netop publiceret i Nature. De viser, at det er muligt at stimulere immunforsvaret, og det ser lovende ud.”

IL-6 forbundet med dårlig prognose

Fase II-forsøget PACTO blev iværksat i 2017, efter at tocilizumab havde vist lovende resultater i prækliniske forsøg. IL-6-hæmmeren anvendes i forvejen til forskellige gigtsygdomme, men det var interessant at undersøge lægemidlets potentiale som behandling af bugspytkirtelkræft, da over halvdelen af patienterne har forhøjet IL-6, hvilket er forbundet med forringet prognose. Patienter med forhøjet C-reaktivt protein (CRP) i blodet blev udvalgt til forsøget, da CRP er en surrogatmarkør for IL-6.

Forsøget begyndte med en sikkerhedsvurdering, hvor seks patienter modtog kombinationsbehandlingen. Siden blev i alt 141 patienter randomiseret 1:1 til enten at modtage gemcitabin/nab-paclitaxel eller gemcitabin/nab-paclitaxel/tocilizumab.

Der var ingen signifikant forskel på median OS eller PFS mellem de to grupper. Median OS var henholdsvis 8,4 og 8,0 måneder (HR 0,75; 95% CI 0,54-1,05) og median PFS var 5,6 versus 5,5 måneder (HR 0,85; 95% CI 0,61-1,20).

Antallet af alvorlige behandlingsrelaterede bivirkninger var højere i gruppen, der fik tocilizumab. De mest almindelige bivirkninger var neutropeni og thrombocytopeni. Der skete to behandlingsrelaterede dødsfald tocilizumab-armen og et i kemoterapi-armen.