Virus skal gøre danske tarmkræftpatienter modtagelige for immunterapi

Forskere på Bispebjerg Hospital vil undersøge, om en modificeret virus kan gøre lokaliserede pMMR-tumorer i endetarmen mere følsomme for immunterapi. Målet er at udvikle en behandling, der på sigt kan spare patienter for operation og varig stomi.

I studiet vil forskerne behandle patienterne med BT-001, en modificeret vacciniavirus baseret på samme type virus, der tidligere blev anvendt til vaccination mod kopper. I studiet gives virussen direkte ind i tumoren som forbehandling, hvorefter patienterne får én dosis Keytruda (pembrolizumab).

Baggrunden for studiet er, at immunterapi har vist betydelig effekt hos patienter med tarmkræft med mismatch repair-defekt (dMMR), hvorimod patienter med proficient mismatch repair tumorer (pMMR) responderer betydeligt dårligere på immunterapi.

“Når dMMR-tumorer er følsomme over for immunterapi, skyldes det, at de har flere mutationer end pMMR-tumorer, hvilket gør det nemmere for immunsystemet at genkende tumoren som fremmed,” siger studiets leder Henry Smith, afdelingslæge og forskningslektor på Abdominalcenter K på Bispebjerg Hospital.

Han forklarer, at dMMR-tumorer typisk er mere inflammerede og har flere immunceller til stede end pMMR-tumorer, hvilket gør immunterapien mere effektiv. Formålet med at injicere tumorerne med virussen er at øge immunaktiviteten og dermed forhåbentlig øge effekten af immunterapien i pMMR-tumorerne.

Modificeret virus fra koppevaccination

Forskerne har valgt BT-001, dels fordi den har været anvendt bredt i vaccinationsprogrammer mod kopper og dermed har en kendt og sikker bivirkningsprofil, dels fordi virussen er nem at modificere.

BT-001 er modificeret på den måde, at man har fjernet gener, der koder for bestemte enzymer. Disse enzymer findes i kræftceller og hjælper virussen med at dele sig. Når generne fjernes fra virussen, vil virussen dele sig i kræftcellerne, men ikke i de raske celler.

Samtidig er der indsat gener, som skal øge immunaktivering i tumoren.

“Man har lagt nogle andre produkter ind, som er mere immunprovokerende. Hver gang virussen replikerer sig, udløser det proteiner, som er immunstimulerende. Det er altså ikke kun virussen i sig selv, der inficerer celler og gør dem mere immunaktive. Der dannes også andre produkter, som forstærker immunsignalet yderligere,” siger Henry Smith.

Operation udsættes i seks uger

Studiet inkluderer patienter med lokaliseret endetarmskræft og pMMR-tumorer, som normalt ville gå direkte til operation. I stedet får patienterne to behandlinger med BT-001 med et par ugers mellemrum efterfulgt af én behandling med pembrolizumab.

Seks uger efter behandlingen er gået i gang, restages patienterne. Hvis der fortsat er tegn på tumor, bliver patienterne opereret. Hvis tumoren derimod er forsvundet, kan patienten overgå til watch and wait.

Ifølge Henry Smith vil studiet blandt andet være relevant for patienter, hvor den planlagte operation indebærer risiko for varig stomi.

”Der er gode data på, at man kan udskyde operation i seks uger, uden at tumoren bliver mere avanceret. Hvis det fungerer så godt, som vi håber, kan patienterne måske slippe for den større operation og den blivende stomi,” siger han.

Første skridt mod større studier

Studiet er et fase I-studie og skal inkludere 20 patienter. Formålet er først og fremmest at undersøge sikkerheden ved behandlingen, da den ikke tidligere er givet til patienter med lokaliseret endetarmskræft.

Patienterne behandles i to dosisniveauer. De første ti patienter får en lavere dosis BT-001, mens de næste ti patienter får en højere dosis. Af sikkerhedshensyn går rekrutteringen langsomt i begyndelsen.

“Hvis rekrutteringen foregår uden problemer, vil det tage et halvt år at få de første tre patienter ind. Efter et års tid regner vi med at have ti patienter inkluderet. Jeg forventer, at det vil tage cirka to år at rekruttere de 20 patienter,” siger Henry Smith.

På sigt er målet, at man med behandlingskonceptet kan opnå komplet respons og dermed undgå operation hos en gruppe patienter. Henry Smith understreger dog, at det er usikkert, om behandlingen i fase I-studiet kan få tumorerne til at forsvinde fuldstændigt inden for det korte behandlingsvindue.

“I andre studier med forbehandling af patienter med endetarmskræft får deltagerne typisk behandling i tre til seks måneder. I studiet her er det kun seks uger. Men hvis vi kan vise, at behandlingen er sikker, kan man i fremtidige studier give gentagne behandling med immunterapi og forhåbentlig få tumoren til at svinde helt,” siger Henry Smith.

Erfaringer fra dissemineret kræft

Studiet bygger blandt andet på erfaringer med onkolytisk virusterapi hos patienter med dissemineret kræft, især modermærkekræft. Her har virusbehandlingen kunnet øge responsraten på immunterapi uden at give flere bivirkninger end immunterapi alene.

”Med denne og andre vira har man vist, at man kan fordoble responsraten på immunterapi. Også hos patienter med meget svært forbehandlet sygdom,” fortæller Henry Smith.

Hvis det lykkes at gøre pMMR-tumorerne følsomme over for immunterapi, vil det få stor betydning, mener forskeren.

“Der er et stort fokus på det. Hvis man finder en strategi, der fungerer, vil få en kæmpe betydning,” siger Henry Smith.

Internationalt arbejdes der med strategier, der skal forbedre effekten af immunterapi ved pMMR-tarmkræft med intensive kombinationer af kemostrålebehandling og immunterapi. Men det er forbundet med betydelig risiko for senfølger, påpeger Henry Smith.

“Vi håber, at vores behandling både er effektiv og mild; at vi kan opnå god respons og samtidig spare patienterne for en masse bivirkninger og senfølger.”