CheckMate 914 skuffer: Ingen effekt af adjuverende dobbelt-immunterapi mod højrisiko nyrekræft
ESMO: Patienter med renalcellekarcinom (RCC) med høj risiko for tilbagefald efter nefrektomi har foreløbig ingen gavn af at blive behandlet med adjuverende Opdivo (nivolumab) i kombination med Yervoy (ipilimumab), viser data fra fase III-studiet CheckMate 914.
Den primære analyse af data fra første del (part A) af CheckMate 914 blev præsenteret som LBA på Presidential Symposium II søndag d. 11. september på den europæiske kræftkongres ESMO 2022 (abstract #LBA4). Studiet er det andet fase III-studie på ESMO i år, der rapporterer negative data på adjuverende immunterapi til RCC med høj risiko for relaps efter nefrektomi. IMmotion010-studiet, der har undersøgt adjuverende Tecentriq (atezolizumab) versus placebo, faldt ligeledes negativt ud.
”Sidste år havde vi hænderne over hovedet efter at have set data fra KEYNOTE 564-studiet, der har undersøgt adjuverende pembrolizumab i RCC-patienter med høj risiko for relaps efter nefrektomi. Det faldt positivt ud, og viste, at det var muligt at forebygge relaps med adjuverende immunterapi. Så vi havde store forhåbninger til CheckMate 914. Nu står vi med ét positivt og to negative fase III-studier på adjuverende immunterapi. Det får os til at sænke hænderne igen – optimismen er mere forsigtig, siger Niels Fristrup, afdelingslæge ved Kræftafdelingen på Aarhus Universitetshospital.
Et overraskende billede
CheckMate 914 er et randomiseret, dobbeltblindet, multicenterstudie, der er designet med to dele. I den første del (part A) randomiseres patienter med RCC med høj risiko for relaps efter nefrektomi til enten nivolumab plus ipilimumab versus placebo (part A) eller til nivolumab versus nivolumab plus ipilimumab versus placebo (part B). I part A blev 816 patienter inkluderet og randomiseret 1:1. De blev behandlet i 24 uger eller indtil relaps eller uacceptabel toksicitet. Patienterne havde fået foretaget radikal/partiel nefrektomi med negativ kirurgisk margin 4 til 12 uger før randomisering. De havde primært clear celle-histologi; patologisk TNM-stadie T2a (grad [G] 3 eller 4) N0M0, T2b (enhver G) N0M0, T3 (enhver G) N0M0, T4 (enhver G) N0M0 eller enhver T (enhver G) N1M0; og ingen kliniske eller radiologiske tegn på restsygdom eller fjernmetastaser. De blev stratificeret efter TNM-stadie og typen af nefrektomi.
Studiets primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse (DFS), mens de sekundære endepunkter inkluderede samlet overlevelse (OS) og sikkerhed.
Efter en opfølgningsperiode på 37,0 måneder viser data, at studiet ikke havde nået sit primære endepunkt (HR 0,92; 95% CI: 0,71-1,19; P=0,5347). Median DFS var ikke nået i den eksperimentelle arm, mens den var 50,7 måneder i placeboarmen. Sandsynligheden for DFS ved 24 måneder var henholdsvis 76,4 procent og 74,0 procent.
”Det er svært at sige noget entydigt om, hvorfor vi ikke ser et positivt signal på behandlingen med nivolumab og ipilimumab. Patienterne i CheckMate 914 har baseline karakteristika, der er stort set sammenlignelige med patienterne i KEYNOTE 564. Så det var nærliggende at tænke, at vi ville se en tilsvarende gevinst i CheckMate 914, men den udeblev altså. Selvfølgelig er checkpoint-hæmmerne forskellige – og forklaringen kan ligge dér – , men det er stadig overraskende, at billedet ser ud, som det gør. Virkningsmekanismerne er jo ikke meget forskellige,” siger Niels Fristrup.
Han tilføjer:
”Ser vi isoleret på KEYNOTE 564, så er det svært ikke at være optimistisk og tænke, at adjuverende immunterapi vil gavne vores patienter. I foråret publicerede forskerne yderligere seks måneders opfølgning fra studiet, og det styrkede de tidligere viste data. Hvis det signal fortsat styrkes eller kan genfindes i de kommende opdateringer på follow-up, så er det svært at argumentere for, hvorfor vi ikke skal give adjuverende pembrolizumab til patienterne. Nyrekræft er en aggressiv sygdom, så hvis vi får adgang til en effektiv adjuverende behandling, vil det være rigtig godt nyt for patienterne.”
Balance mellem effekt og bivirkninger
Data fra CheckMate 914 viser, at 88,9 procent af patienterne I den eksperimentelle arm oplevede bivirkninger af enhver grad til behandlingen, mens det galt 56,8 procent i placeboarmen. Grad 3-relaterede bivirkninger blev observeret i henholdsvis 28,5 og 2,0 procent af patienterne. I 29,0 procent af tilfældene førte bivirkningerne til behandlingsstop i den eksperimentelle arm. Det er en lidt højere andel, end der er set i tidligere studier på kombinationsbehandling med nivolumab og ipilimumab.
”For denne gruppe af nyrekræft-patienter er risikoen for at få relaps efter nefrektomi omkring 30 procent. Hos de resterende 70 procent er kræften væk, og den adjuverende behandling er helt unødvendig. Så når vi taler adjuverende behandling, er det enormt vigtigt at holde effekten op imod bivirkningerne. Vi behandler hele gruppen for at redde omkring en tredjedel af patienterne, og derfor har vi brug for et klart effektsignal for at kunne retfærdiggøre behandlingen,” siger Niels Fristrup.
I Danmark bliver RCC-patienter risikostratificeret efter, at de har fået foretaget en nefrektomi. Det er, ifølge Niels Fristrup, nærliggende at tænke, at en eventuel kommende adjuverende behandling bør være forbeholdt de patienter, der har en høj risikoscore.
”Så kan vi tage diskussionen om de patienter, der har en lavere risikoscore senere. Her er regnestykket anderledes. Risikoen for relaps er mindre, men risikoen for bivirkninger er jo den samme for begge patientpopulationer,” siger han.
CheckMate 914 mangler fortsat at rapporterer data fra studiets part B. Det er ikke oplyst, hvornår disse data forventes publiceret.