Whack-a-Mole-tilgang giver flotte resultater efter progression på førstelinje Tagrisso

ELCC: På ELCC 2025 var andenlinjebehandling et stort anlagt tema for patienter med EGFR-muteret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der progredierer på førstelinje Tagrisso (osimertinib). To studier fastholder osimertinib i anden linje, men tilføjer så et nyt målrettet lægemiddel. Det er der fornuftige tanker bag, mener overlæge Peter Meldgaard.

Patienter, der behandles over en længere periode med tyrosinkinasehæmmere som osimertinib, udvikler til tider nye mutationer i nogle af metastaserne, som så begynder at progrediere, mens de resterende forbliver stabile, siger Peter Meldgaard, overlæge og klinisk lektor i onkologi på Aarhus Universitetshospital.

”Derfor er det oplagt at kigge på, om man kan gå ind og ramme nogle af de nye mutationer med et andet lægemiddel, mens man fortsat giver osimertinib for at bremse den resterende sygdom. Det er whack-a-mole-tilgangen, hvor vi først banker til mutationen, når den stikker hovedet op. Vi har selv praktiseret tilgangen i klinikken med de lægemidler, vi nu engang har til rådighed,” siger Peter Meldgaard.

MET-hæmmer gav flot respons

Behandlingsprincippet, hvor osimertinib fastholdes, mens nye lægemidler tilføjes ved progression, er blandt andet blevet afprøvet i fase II-studiet SAVANNAH, præsenteret på den europæiske lungekræftkongres ELCC 2025’s første Proffered Paper Session (abstrakt #2O) onsdag den 26. marts.

I SAVANNAH-studiet blev patienter med EGFR-muteret avanceret NSCLC, der tidligere var blevet behandlet med osimertinib, inkluderet efter påvisning af nyudviklet MET-overekspression (IHC 3+ i ≥90% af tumorceller) eller MET-amplifikation (≥10 MET-genkopier ved FISH-analyse). I studiet fik patienterne kombinationen af oral savolitinib (300 mg to gange dagligt) og osimertinib (80 mg dagligt).

Studiets primære population omfattede 80 patienter, hvor den objektive responsrate (ORR) var 56 procent vurderet af investigator (95 % CI: 45-67) og 55 procent ved blindet uafhængig vurdering (BICR; 95 % CI: 43-66).

Resultaterne viste desuden:

• Median responsvarighed (DoR) var henholdsvis 7,1 måneder (investigator-vurderet) og 9,9 måneder (BICR).
• Median progressionsfri overlevelse (PFS) var henholdsvis 7,4 måneder (investigator-vurderet) og 7,5 måneder (BICR).
• 81 procent af patienterne havde PFS-hændelser, ifølge investigator-vurdering, mens tallet var 61 procent ved BICR.

”En stor del af NSCLC-patienterne med EGFR-mutationer udvikler MET-forandringer, som kan målrettes med behandling. Derfor er det en god tanke. Og det er også ret flotte PFS-resultater, da det jo er patienter, som allerede har været i behandling i lang tid og er progredieret på osimertinib,” siger Peter Meldgaard.

Kombinationsbehandlingen viste en relativt håndterbar sikkerhedsprofil, hvor grad ≥3 behandlingsrelaterede bivirkninger blev rapporteret hos 32 procent af patienterne, mens alvorlige bivirkninger forekom hos 31 procent. De hyppigste bivirkninger inkluderede perifert ødem (58 procent), kvalme (45 procent), diarré (33 procent) og opkastning (21 procent). Behandlingsrelaterede bivirkninger førte til seponering hos henholdsvis 16 procent (savolitinib) og 12 procent (osimertinib).

”Det er lovende resultater, da vi ikke har så mange andre gode behandlingsalternativer. Men desværre har vi ikke adgang til savolitinib i Danmark. Så det er ikke noget, vi kan gå hjem og afprøve nu og her. På den måde er der langt fra forskning til den kliniske virkelighed,” siger Peter Meldgaard.

TKI og ADC giver lang PFS

En lignende tilgang så vi i ORCHARD-studiet, også præsenteret på ELCC’s første Proffered Paper Session (abstract #1O). Studiet har undersøgt kombinationen af osimertinib med det TROP2-rettede antistof-lægemiddel-konjugat Datroway (datopotamab deruxtecan, Dato-DXd).

I ORCHARD-studiet modtog 69 patienter osimertinib (80 mg dagligt) i kombination med Dato-DXd i to dosisgrupper (4 mg/kg og 6 mg/kg hver tredje uge). Den mediane behandlingsvarighed var 9,0 måneder i 4 mg/kg-gruppen og 9,8 måneder i 6 mg/kg-gruppen.

Resultaterne viste en objektiv responsrate (ORR) på 43 procent i 4 mg/kg-gruppen og 36 procent i 6 mg/kg-gruppen.

• Median tid til respons var henholdsvis 2,7 måneder (4 mg/kg) og 1,4 måneder (6 mg/kg).
• Efter 9 måneder var 64 procent af patienterne i 6 mg/kg-gruppen stadig i respons sammenlignet med 15 procent i 4 mg/kg-gruppen.
• Median progressionsfri overlevelse (PFS) var henholdsvis 9,5 måneder (4 mg/kg-gruppen) og 11,7 måneder (6 mg/kg-gruppen).

På trods af fine PFS-resultater, så er den samlede respons i den lavere ende, og bivirkningsprofilen er samtidig i den ringere, siger Peter Meldgaard. Derfor er det ikke en behandling, han forventer vil få en rolle som andenlinjebehandling til denne undergruppe af NSCLC-patienter.

”Det er ikke en blockbuster, det her. Det er mit indtryk, at Dato-DXd har skuffet til lungekræft generelt, og jeg er heller ikke så imponeret over resultaterne her,” siger han.

Studiet viste, at bivirkninger af grad ≥3 forekom hyppigere i 6 mg/kg-gruppen (56 procent) sammenlignet med 4 mg/kg-gruppen (34 procent). Interstitiel lungesygdom/pneumonitis blev observeret hos henholdsvis 15 procent (6 mg/kg) og 3 procent (4 mg/kg) med grad ≥3 tilfælde hos henholdsvis 6 procent og 3 procent af patienterne. Behandlingsrelaterede bivirkninger førte til dosisreduktion af Dato-DXd hos 59 procent (6 mg/kg-gruppen) og 23 procent (4 mg/kg-gruppen).