Overlæge om opfølgningsdata fra MARIPOSA: Effekten er lovende – men toksiciteten er bekymrende

WCLC:  Rybrevant (amivantamab) plus Leclaza (lazertinib) løfter den progressionsfri overlevelse (PFS) signifikant ved behandlingsnaiv EGFR-muteret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) sammenlignet med standardbehandling med Tagrisso (osimertinib) – og ved længere follow-up ses fortsat en trend imod forbedret samlet overlevelse (OS). Det er lovende data, men mængden af bivirkninger er bekymrende, siger overlæge Lotte Holm Land.

Primæranalysen af fase III-studiet MARIPOSA viste, at patienter med behandlingsnaiv EGFR-muteret NSCLC ved 22-måneders follow-up opnåede en signifikant forbedret PFS, hvis de blev behandlet med amivantamab plus lazertinib i stedet for at få standardbehandling med osimertinib. Analysen viste desuden en positiv trend for OS i kombinationsbehandlingens favør. 

Disse data manifesteres i en opfølgende analyse (31,1 måneders followup), der netop er blevet præsenteret på verdenskongressen for lungekræft WCLC 2024 (abstract #OA02.03.). Her ses det, at 155 patienter i amivantamab-lazertinib-armen og 233 patienter i osimertinib-armen progredierede og måtte afbryde behandlingen, og der ses fortsat en trend imod forbedret OS for amivantamab plus lazertinib. På tidspunktet for data-cutoff kunne OS således ikke estimeres i amivantamab-lazertinib-armen, mens den var 37,6 måneder i osimertinib-armen.

”Det lader til, at kombinationsbehandlingen med amivantamab-lazertinib har en rigtig lovende effekt på PFS. Muligvis også på OS, men det er lidt sværere at udtale sig om, da data endnu ikke er modne. Men det er uden tvivl en spændende kombination, og et billede på dét, vi kommer til at se meget mere af den kommende tid; behandlingskombinationer, der hæmmer flere forskellige signalveje på samme tid,” siger Lotte Holm Land, overlæge og klinisk lektor ved Onkologisk Afdeling på Odense Universitetshospital.

”Targeterede behandlinger – og heriblandt bispecifikke antistoffer – præger forskningen og de medicinske kongresser disse år. Det kan blive en del af den næste bølge af nye behandlinger efter checkpoint-hæmmerne.”

Amivantamab er et bispecifikt antistof targeteret mod aktiverende og resistente EGFR-mutationer samt MET-mutationer og amplifikationer. Lazertinib er en CNS-penetrerende tredjegenerations EGFR TKI.

Kommer med en pris

Den ekstra effekt kommer imidlertid med en pris. I juni i år blev data fra MARIPOSA publiceret i New England Journal of Medicine, og her fremgår det, at kombinationsbehandlingen er associeret med betydelig toksicitet. Data viser, at 75 procent af patienterne i amivantamab-lazertinib-armen oplevede grad ≥3 bivirkninger, mens det gjorde sig gældende for 43 procent i kontrolarmen. 39 procent af patienterne i amivantamab-lazertinib-armen havde et venøs tromboembolisk-event mod ni procent i kontrolarmen. 

”Toksiciteten i amivantamab-lazertinib-armen er betydelig højere end i kontrolarmen. Det kan jeg godt være ret bekymret for. I hvert fald kan det være værd at overveje, om det måske alene er patienter, som er i en særlig god almen tilstand, som skal have behandlingen,” siger Lotte Holm Land. 

”Osimertinib targeterer alene EGFR-mutationen, mens kombinationen amivantamab-lazertinib er målrettet flere forskellige targets, og det påvirker bivirkningsforekomsten. På nogen områder får patienterne næsten dobbelt så mange bivirkninger som med osimertinib. Med det in mente er det afgørende, at vi kommer til at se, at behandlingen også giver noget på overlevelsen,” siger Lotte Holm Land.   

Lader vente på sig

Hos 59 procent af de patienter i amivantamab-lazertinib-armen, der oplevede bivirkninger, førte disse til en dosisreduktion. Til sammenligning gjaldt det for 35 procent af de patienter, der fik osimertinib. Henholdsvis 35 procent og 14 procent måtte ophøre helt med behandlingen grundet bivirkninger. 

”Det bliver rigtig interessant at se, hvad dosisreduktion og behandlingsophør betyder for OS. Påvirker det OS negativt at få behandlingen i en lavere dosis – eller helt ophøre med den før tid? Det ved vi ikke endnu – og det er jo ret essentielt, når det er tilfældet for så relativt mange af patienterne,” siger Lotte Holm Land.

Det oplyses ikke, hvornår forskerne bag MARIPOSA forventer at kunne rapporterer endelige OS-data, men patientgruppen taget i betragtning skal man nok vente længere endnu vurderer Lotte Holm Land.

”De EGFR-muterede patienter har generelt en bedre prognose end patienter, som ikke er EGFR-muterede. De er ofte yngre, er aldrig rygere, og har ofte begrænset komorbiditet. Af den grund tager det tid at få modne OS-data. FLAURA-studiet viste en median OS på mere end tre år til behandlingsnaiv EGFR-muteret NSCLC behandlet med osimertinib,” siger Lotte Holm Land.

Favoriserer kombination

MARIPOSA er et randomiseret fase III-studie, der har inkluderet 1074 patienter med behandlingsnaiv EGFR-muteret (Exon 19-deletioner eller Exon 21 L858R substitutioner) lokalavanceret eller metastatisk NSCLC. De blev randomiseret 2:2:1 til enten open-label amivantamab-lazertinib (n=429), blindet osimertinib (n=429) eller blindet lazertinib (n=216). Studiets primære effektmål var PFS i amivantamab-lazertinib-armen versus PFS i osimertinib-armen vurderet ved BICR.

Efter 31,1 måneders opfølgning modtog 44 procent af patienterne i amivantamab-lazertinib-armen og 34 procent i osimertinib-armen fortsat behandling. 36 procent af patienterne i amivantamab-lazertinib-armen var progredieret, og havde afbrudt behandlingen på tidspunktet for data-cutoff, mens det gjaldt 54 procent i osimertinib-armen. Heriblandt var 72 procent (111 ud af 155) af patienterne amivantamab-lazertinib-armen og 74 procent (173 ud af 233) påbegyndt ny efterfølgende behandling, typisk med carboplatin-pemetrexed. PFS2 (PFS efter første efterfølgende behandling) favoriserede amivantamab-lazertinib (HR=0,73; 95% CI 0,59-0,91, nominal P=0,004).

Patienter i amivantamab-lazertinib-armen demonstrerede signifikant længere median tid til behandlingsstop og tid til efterfølgende behandling sammenlignet med patienter i osimertinib-armen. Henholdsvis 26,3 versus 22,6 måneder og 30,0 versus 24,0 måneder). Intrakraniel PFS favoriserede også amivantamab-lazertinib, men forskellen var ikke signifikant (24,9 versus 22,2 måneder; HR=0,82; 95% CI 0,62-1,09).

Efter 24 måneder var 75 procent af patienterne i amivantamab-lazertinib-armen og 70 procent af patienterne i osimertinib-armen fortsat i live. Efter 36 måneder lå andelen på henholdsvis 61 procent og 53 procent.

Afvist i Danmark

I Danmark er osimertinib standardbehandling i første linje til EGFR-muteret NSCLC. Medicinrådet vurderede i april sidste år amivantamab som monoterapi til behandling af patienter med EGFR Exon 20-positiv NSCLC, som har haft svigt af platinbaseret kemoterapi.  Det er en undergruppe af EGFR-muteret NSCLC, der vanligvis ikke har effekt af behandling med osimertinib. Behandlingen blev afvist med den primære begrundelse, at datagrundlaget var spinkelt, og at det derfor var usikkert, om amivantamab forlængede patienternes levetid sammenlignet med de nuværende behandlingsmuligheder.

EU-Kommissionen har sendt amivantamab på markedet til den ovenstående indikation.

Amivantamab er også undersøgt i første linje i kombination med kemoterapi til EGFR Exon 20-positiv NSCLC i fase III-studiet PAPILLON. Også her har stoffet vist en lovende effekt.