Enhertu imponerer med markant effekt i tidlig brystkræft
ESMO: To studier viser overbevisende effekt af Enhertu (trastuzumab deruxtecan, T-DXd) som henholdsvis neoadjuverende og adjuverende behandling af tidlig højrisiko HER2-positiv brystkræft. Begge studier kan blive praksisændrende, men efterlader os med en del ubesvarede spørgsmål, vurderer overlæge Christina Bjerre.
”Studierne slår fast, at T-DXd præsterer rigtig flot i tidlig brystkræft, og jeg ser frem til, at T-DXd vil blive en del af behandlingen af tidlig brystkræft fremover. Men resultaterne efterlader os også med ubesvarede spørgsmål om, hvornår og hvordan vi præcis skal bruge T-DXd ved tidlig brystkræft,” siger Christina Bjerre, overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Kræftbehandling, efter at have overværet præsentationerne af DESTINY-Breast11 (DB11) og DESTINY-Breast05 (DB05).
Resultaterne fra de længeventede studier blev fremlagt under det første Presidential Symposium på det europæiske onkologiske selskabs årsmøde ESMO 2025 (abstract #291O og LBA1).
Markant pCR-forbedring
Resultaterne fra DB11 viser, at neoadjuverende behandling med T-DXd efterfulgt af paclitaxel, trastuzumab og pertuzumab (T-DXd-THP) medfører, at en signifikant højere andel af patienterne opnår patologisk komplet respons end med den nuværende standardbehandling med 'dose-dense' antracyclin og cyclophosphamid efterfulgt af trastuzumab og pertuzumab (ddAC-THP) hos patienter med højrisiko HER2-positiv tidlig brystkræft.
Ved data cut-off 12. marts 2025 opnåede 67,3 procent af patienterne i T-DXd-THP-gruppen patologisk komplet respons (pCR; ypT0/Tis ypN0) sammenlignet med 56,3 procent i ddAC-THP-gruppen, svarende til en absolut forskel på 11,2 procentpoint (95% CI 4,0-18,3; p=0,003). Forbedringen blev observeret blandt både hormonreceptorpositive (61,4 procent versus 52,3 procent) og hormonreceptornegative (83,1 procent versus 67,1 procent) patienter. Data indikerer også, at T-DXd-THP forbedrer eventfri overlevelse, men disse data er ikke modne. (HR 0,56; 95% CI 0,26-1,17).
”Vi ved, at det at opnå pCR er forbundet med en bedre prognose, og her opnår man en forbedring i pCR på godt 11 procentpoint, hvilket er klinisk meningsfuldt. I særdeleshed blandt ER-negative patienter, hvor man opnår en samlet pCR-rate på hele 83,1 procent. Det er meget flot,” siger Christina Bjerre.
Halvering af risiko for tilbagefald
Resultaterne af DB05 viser, at adjuverende behandling med T-DXd reducerer risikoen for sygdomstilbagefald med mere end 50 procent sammenlignet med den nuværende standardbehandling trastuzumab emtansin (T-DM1) hos patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft med restsygdom efter neoadjuverende behandling.
Den første planlagte interimanalyse af studiet viser en statistisk signifikant og klinisk relevant forbedring i både invasiv sygdomsfri overlevelse (IDFS) og sygdomsfri overlevelse (DFS) til fordel for T-DXd. Der blev registreret IDFS-events hos 6,2 procent af patienterne i T-DXd-gruppen mod 12,5 procent i T-DM1-gruppen, svarende til en hazard ratio på 0,47 (95% CI 0,34-0,66; p<0,0001). For DFS var forskellen på behandlingsarmene tilsvarende (HR 0,47; 95% CI 0,34-0,66; p<0,0001).
T-DXD viste også en forbedring i hjernemetastasefri overlevelse, som dog endnu ikke var statistisk signifikant (HR 0,64; 95% CI 0,35-1,17).
”I DB05 er T-DXd igen sammenlignet direkte med vores nuværende standardbehandling. Og igen vinder T-DXd med en fordel, der er klinisk meningsfuld,” siger Christina Bjerre.
Behandlingsrelaterede dødsfald
I DB11 fik patienterne 4 serier neoadjuverende T-DXd, mens patienterne i DB05 fik 14 serier post-præoperativ T-DXd. Christina Bjerre fortæller, at hun især har set frem til at se bivirkningsprofilerne for de to behandlinger.
I DB11 var forekomsten af bivirkninger af grad 3 eller højere lavere i T-DXd-THP-armen end i ddAC-THP-armen (37,5 procent versus 55,8 procent). Interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis blev rapporteret hos 4,4 procent versus 5,1 procent, og der var ét dødeligt tilfælde i hver arm. Venstresidig ventrikeldysfunktion blev rapporteret hos 1,9 procent versus 9,0 procent. Ingen bivirkninger forhindrede kirurgi.
I DB05 var forekomsten af bivirkninger af grad 3 eller højere ens i de to behandlingsarme (50,6 procent i T-DXd-gruppen og 51,9 procent i T-DM1-gruppen). Dog var der en markant højere forekomst af behandlingsrelateret ILD i T-DXd-armen (9,6 procent) sammenlignet med T-DM1-armen (1,6 procent). To patienter døde af ILD i T-DXd-armen.
”Vi kender bivirkningsprofilen på T-DXd fra metastatisk setting, og nu hvor T-DXd rykker helt frem som en del af den kurative behandling, er vi nødt til at være opmærksomme på, at der var to patienter i T-DXd-armen i DB05, som døde af ILD, der er direkte relateret til behandling,” siger Christina Bjerre.
”ILD er en velkendt bivirkning til behandlingen, og i langt de fleste tilfælde er der tale om en tilstand, der er reversibel og kun ganske sjældent har fatalt outcome, men behandlingen vil kræve ekstra monitorering, og at vi taler åbent med patienterne om risikoen.”
Ubesvarede spørgsmål
Efter præsentationen af DB05 diskuterede Sara Tolaney fra Dana-Farber Cancer Institute i Boston resultaterne. Hun konstaterede, at der med resultaterne af DB11 og DB05 nu er en del uafklarede spørgsmål om, hvordan og hvornår man bedst bruger T-DXd ved tidlig brystkræft. Skal man satse på den neoadjuverende eller den adjuverende strategi? Og hvad gør man for eksempel med patienter, der har fået T-DXd neoadjuverende, men ikke opnår pCR? Skal de så have endnu en omgang T-DXd?
”Det er de helt store spørgsmål, og vi kender ikke svarene endnu,” siger Christina Bjerre.
”Hvis man kigger isoleret på det neoadjuverende studie, så skal vi jo gå efter, at flest mulige patienter opnår pCR, så de slipper for tung efterbehandling. Resultaterne af DB11 taler for at give T-DXd neoadjuverende. Men det er uafklaret, hvad vi så gør med de patienter, der ikke opnår pCR.”
Onkologisk Tidsskrift: Hvis du kunne vælge, ville du så helst have adgang til neoadjuverende T-DXd eller post-præoperativ T-DXd i morgen?
”Det er det spørgsmål, alle stiller sig selv, og vi får ikke svar på det i studierne. Der er behov for et studie, som afklarer det spørgsmål, og så har vi brug for at undersøge nærmere, om vi kan skræddersy behandlingen til den enkelte patient,” siger Christina Bjerre.
Studierne i detaljer
DB11 omfattede 641 ubehandlede patienter med højrisiko HER2-positiv tidlig brystkræft (≥T3, N1–3 eller inflammatorisk sygdom), der blev randomiseret til T-DXd alene (8 serier), T-DXd-THP (4 cykler T-DXd efterfulgt af 4 serier T + H + P) eller standardregimet ddAC-THP (4 serier A + C efterfulgt af 4 serier THP). På anbefaling fra den uafhængige datamonitoreringskomité blev rekrutteringen til T-DXd-monoterapiarmen stoppet før tid. Det skyldtes, at man ud fra de daværende data forventede dårligere effekt i denne behandlingsarm.
DB05 omfattede 1.635 patienter med HER2-positiv tidlig brystkræft, der havde restsygdom efter taxan-baseret neoadjuverende kemoterapi kombineret med anti-HER2-behandling. Patienterne blev randomiseret 1:1 til T-DXd 5,4 mg/kg eller T-DM1 3,6 mg/kg intravenøst hver tredje uge i 14 serier.
