Gennembrud i behandlingen af blære- og brystkræft med ADC og IO-kombinationer

Blærekræft og triple-negativ brystkræft har traditionelt været forbundet med meget dårlige prognoser og få behandlingsmuligheder, men i de senere år har studier med kombinationer af antistof-lægemiddelkonjugater (ADC’er) og immunterapi (IO) givet fornyet optimisme. Udviklingen er længst inden for blærekræft, hvor ADC+IO nu er standardbehandling ved metastatisk sygdom og på vej ind i den kurative setting. Inden for brystkræft er data knap så modne, men flere studier viser lovende perspektiver.

”Det er fantastiske resultater, som jeg nærmest aldrig har set magen til i min onkologiske karriere. Det er helt uhørt flotte data.”

Sådan lød reaktionen fra ledende overlæge Andreas Carus fra Aalborg Universitetshospitals Afdeling for Kræftbehandling, da resultaterne af EV-302/KEYNOTE-A39-studiet blev præsenteret på den europæiske kræftkongres ESMO i 2023.

Studiet viste, at patienter med tidligere ubehandlet lokalavanceret og metastatisk urotelialt karcinom opnår en næsten fordoblet progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS), når de behandles med ADC’en Padcev (enfortumab vedotin, EV) plus immunterapien Keytruda (pembrolizumab, pembro) frem for standardbehandling med kemoterapi.

Resultaterne skulle vise sig at blive startskuddet til et gennembrud i behandlingen af blærekræft. I Danmark blev kombinationen anbefalet af Medicinrådet i slutningen af 2024, og siden har udviklingen ikke stået stille. Senest er der fremlagt resultater fra to fase III-studier, som viser, at EV-pembro mindsker risikoen for tilbagefald eller død markant, når kombinationen gives perioperativt til patienter med operabel muskelinvasiv blærekræft – uanset om de blev vurderet cisplatin-egnede eller ej.

Det er nu op til Medicinrådet at vurdere, om EV-pembro skal anbefales som perioperativ behandling. Andreas Carus er overbevist om, at studierne kommer til at ændre praksis.

”Jeg vil blive meget overrasket, hvis det ikke bliver anbefalet i Danmark. Det er en meget alvorlig sygdomsprognose, og man kan ikke sidde det overhørig, hvis man kan helbrede væsentligt flere patienter,” siger han.

Betydelig forskel

De danske blæreonkologer har i over halvandet år kunnet tilbyde patienter med metastatisk blærekræft EV-pembro i første linje, og det har gjort en stor forskel, fortæller Andreas Carus.

”Det har haft stor betydning. Her i Aalborg har vi omkring 30 til 35 patienter i behandling i øjeblikket, hvilket svarer til cirka en tiendedel af den danske population. Jeg oplever, at mange patienter har respons på behandlingen, og at det går markant bedre end tidligere,” siger han.

Andreas Carus pointerer, at det er for tidligt at udtale sig skråsikkert om langtidseffekten.

”Ud fra studiet ved vi, at medianoverlevelsen ligger på omkring tre år, så vi skal nok derud, før vi kan vurdere, hvor godt patienterne klarer sig på længere sigt. Men allerede nu synes jeg, at forskellen i forhold til tidligere er tydelig,” siger han og uddyber:

”Med de behandlinger, vi brugte tidligere – primært platinbaseret kemoterapi og derefter immunterapi – lå medianoverlevelsen et sted mellem ét og halvandet år i bedste fald. Der var nogle få patienter, som fik længerevarende gavn af immunterapi. Med EV-pembro forventer jeg, at omkring 30 til 40 procent får dyb og langvarig respons. Det bliver spændende at følge.”

Fremskridt inden for brystkræft

Inden for triple-negativ brystkræft har kombinationen af ADC og IO også vist potentiale. På ESMO-kongressen i efteråret 2025 holdt den amerikanske brystonkolog og professor Hope Rugo et oplæg om perspektivet i at kombinere netop ADC og IO. Hun fremhævede særligt to positive studier: fase Ib/II-studiet BEGONIA og fase III-studiet ASCENT-04/KEYNOTE-D19.

I BEGONIA blev patienter med lokalavanceret eller metastatisk triple-negativ brystkræft behandlet med det TROP2-rettede ADC Datroway (datopotamab deruxtecan, Dato-DXd) i kombination med Imfinzi (dur­valumab). På ESMO 2025 blev der fremlagt resultater fra studiets arm 7 – der inkluderede patienter uanset PD-L1-ekspression – og arm 8, der omfattede PD-L1-positive patienter.

Studiet udmærkede sig med høje responsrater, idet arm 7 opnåede en objektiv responsrate (ORR) på 79 procent (95% CI: 66,8-88,3), mens arm 8 opnåede en ORR på 81,8 procent (95% CI: 64,5-93,0).

ASCENT-04/KEYNOTE-D19 er det hidtil eneste fase III-studie i triple-negativ brystkræft, hvorfra der er publiceret resultater med en ADC+IO-kombination.

I studiet, som blev publiceret i New England Journal of Medicine tidligere i år, blev det TROP2-rettede ADC Trodelvy (sacituzumab govitecan, SG) plus pembro afprøvet over for den nuværende førstelinjestandard – pembro plus kemoterapi – hos patienter med PD-L1-positiv lokalavanceret inoperabel eller metastatisk triple-negativ brystkræft.

I alt 443 patienter blev randomiseret 1:1. Den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) var 11,2 måneder (95% CI: 9,3-16,7) med SG-pembro sammenlignet med 7,8 måneder (95% CI: 7,3-9,3) med kemo-pembro. Det svarer til en hazard ratio på 0,65 (95% CI: 0,51-0,84; p<0,001). Den objektive responsrate var 60 procent (95% CI: 53-66) i SG-armen og 53 procent (95% CI: 46-60) i kemo-pembro-armen.

Hope Rugo hæftede sig dog særlig ved, at den mediane varighed af respons var markant længere med SG-pembro (16,5 måneder) end med kemo-pembro (9,2 måneder).

”Det indikerer, at vi ændrer mikromiljøet omkring tumor på en måde, som forbedrer ikke blot responset, men også varigheden af responset,” sagde hun.

Hun fremhævede også bivirkningsprofilen.

”Et vigtigt aspekt af behandlingen er, at der ikke var nogen additiv toksicitet; Hvis man tilføjer immunterapi til en ADC, ser man ikke flere immunrelaterede bivirkninger, end man gør med immunterapi plus kemoterapi.”

En heldig kombination

Under præsentationen viste den amerikanske onkolog en oversigt over syv toneangivende studier, der har undersøgt ADC+IO-kombinationer inden for forskellige kræftformer. Fire af dem var inden for blærekræft.

Spørger man Andreas Carus, skyldes det en heldig kombination af flere ting, at det netop er inden for blærekræft, at gennembruddet indtil videre har været størst.

”For det første er der nogle targets på blærekræftcellerne – herunder nectin-4, som EV er rettet mod – som har gjort det muligt at udvikle teknologien, der kan målrette kemoterapien mod kræftcellerne. For det andet det faktum, at immunterapi har en god effekt hos en del patienter med blærekræft,” siger han.

Det har også haft betydning, at der over de seneste 15 til 20 år har været ganske få fremskridt inden for behandlingen af blærekræft. Der har dermed været et stort forbedringspotentiale, som har tiltrukket medicinalfirmaernes interesse.

”Vi har set noget lignende inden for nyrekræft, som for år tilbage havde meget få behandlingsmuligheder og derfor blev et oplagt område for afprøvning af nye behandlinger. I sygdomme med få behandlingsmuligheder kan nye behandlinger hurtigere rykkes op i tidligere behandlingslinjer. Det er også det, vi ser nu, hvor EV-pembro hurtigt er rykket fra den metastatiske og op i den perioperative setting,” siger Andreas Carus.

Onkologer brød ud i klapsalver

På ESMO-kongressen i efteråret var det således endnu et blærekræftstudie, der stjal overskrifterne. Onkologerne brød ligefrem ud i klapsalver, da resultaterne af KEYNOTE-905/EV-303 blev fremlagt i Berlin.

I studiet blev patienter med operabel muskelinvasiv blærekræft – der var uegnede til behandling med cisplatinbaseret kemoterapi – randomiseret til enten perioperativ behandling med EV-pembro efterfulgt af kirurgi eller til kirurgi alene.

I alt blev 344 patienter randomiseret, 170 til EV-pembro og 174 til kirurgi alene. Ved data cut-off var median opfølgning 25,6 måneder. Kirurgi blev gennemført hos 87,6 procent af patienterne i kombinationsarmen og hos 89,7 procent i kontrolarmen.

Efter to år var den eventfri overlevelse (EFS) 74,7 procent i EV-pembro-armen sammenlignet med 39,4 procent i kontrolarmen (HR 0,40; 95% CI: 0,28-0,57; p<0,001). Den samlede overlevelse (OS) efter to år var 79,7 procent versus 63,1 procent (HR 0,50; 95% CI: 0,33-0,74; p<0,001).

Endelig var andelen af patienter med patologisk komplet respons 57,1 procent i kombinationsarmen og 8,6 procent i kontrol–armen.

Flere vil blive helbredt

Knap et halvt år senere viste EV-pembro sig også effektiv som perioperativ behandling af patienter med muskelinvasiv blærekræft, der er egnede til cisplatinbaseret behandling.

Fase III-studiet KEYNOTE-B15/EV-304 blev fremlagt på den amerikanske ASCO GU-kongres i februar i år. Resultaterne viste, at EV-pembro næsten halverede risikoen for tilbagefald eller død sammenlignet med den nuværende kemostandardbehandling med gemcitabin og cisplatin.

Median eventfri overlevelse var ikke nået i EV-pembro-armen, mens den var 48,5 måneder i kontrolarmen. De estimerede 24-måneders EFS-rater var 79,4 procent versus 66,2 procent (HR 0,53; 95% CI 0,41-0,70; p<0,0001).

Data viser også, at hele 55,8 procent opnåede patologisk komplet respons (pCR) på EV-pembro mod 32,5 procent i kemoarmen.

Median samlet overlevelse var ikke nået i nogen af armene, men 24-måneders overlevelsesraterne var 86,9 procent i EV-pembro-armen og 81,3 procent i kemoarmen (HR 0,65; 95% CI 0,48-0,89; p=0,0029).

”Data viser allerede nu, at væsentligt flere patienter sandsynligvis kan blive helbredt end førhen. OS-data er ikke helt modne endnu, men det er svært at forestille sig, at det her ikke kan oversættes til en væsentlig overlevelsesgevinst sammenlignet med tidligere behandlinger,” sagde Andreas Carus til Onkologisk Tidsskrift i forbindelse med præsentationen.

Blærebesparende perspektiv

Overlægen fremhævede også et andet perspektiv. Hvis EV-pembro rykkes frem i den perioperative setting, åbner det muligheden for, at flere patienter på sigt vil kunne undgå at få fjernet blæren.

”Det er noget af det mest spændende ved den her udvikling. Målet er selvfølgelig først og fremmest at forhindre, at patienterne udvikler metastatisk sygdom. Men jeg håber også, at vi inden for en overskuelig fremtid kan nå frem til blærebevarende strategier, hvor nogle patienter måske slet ikke behøver cystektomi,” siger Andreas Carus.

Der er allerede blærebesparende studier i gang. Et af dem er HCRN-GU22-598, hvor patienterne modtager netop EV-pembro. Studiet blev indledt i 2025 og forventes afsluttet i 2029.

For patienterne er det et stort ønske at bevare blæren, siger Andreas Carus.

”Det har store konsekvenser at få fjernet blæren. Patienten mister sin normale blærefunktion og skal enten leve med en urinpose på maven eller med en kunstig blære, som kan være vanskelig at styre. Det er desuden en stor operation – patienterne er ofte indlagt omkring en uge, og det kan tage måneder, før de er ved kræfter igen.”

Store fremskridt i vente

Selvom EV-pembro-kombinationen har været allestedsnærværende de senere år og leveret nærmest uhørt flotte resultater, er der stadig store fremskridt i vente med andre kombinationer, mener Andreas Carus.

Han fremhæver blandt andet HER2 som et relevant target og peger på positive data med det HER2-rettede ADC disitamab vedotin (DV) kombineret med PD-1-hæmmeren toripalimab i fremskreden HER2-positiv urotelialcancer. Studiet er udført i Kina, og overførbarheden til en europæisk kontekst er dermed usikker, påpeger Andreas Carus. Men signalet understøtter, at flere ADC-baserede kombinationer kan være på vej.

Perspektivet er, at behandling i højere grad vil kunne vælges ud fra tumorbiologien og resistensmekanismerne.

”Hvis en nectin-4-rettet behandling som EV på et tidspunkt har udspillet sin rolle, kan det give god mening at skifte til en anden targeteret ADC, for eksempel mod HER2 eller TROP2, afhængigt af tumorbiologien og resistensmekanismerne,” siger han.

Han peger også på, at der undersøges behandlinger, hvor man kombinerer to forskellige ADC’er med immunterapi, og at også bispecifikke antistoffer, bispecifikke ADC’er og sågar trispecifikke antistoffer tegner et nyt udviklingsspor.

”Tilsyneladende er det sådan, at jo flere stoffer, man kan koble sammen, jo bedre,” siger Andreas Carus.

Cirka samme konklusion nåede brystonkologen Hope Rugo frem til under præsentationen på ESMO.

”The more the merrier,” lød hendes afsluttende bemærkning. 

Artiklen er fra Onkologisk og Hæmatologisk Tidsskrifts printmagasin fra maj 2026.