Defekte reparationsgener reagerer bedst på DP-1 hæmmer

En ny undersøgelse giver måske mulighed for at sikre at de nyeste og ekstremt dyre immunterapeutiske behandlinger mod kræft kan målrettes mere præcist.

Forskere har opdaget at patienter, der har fejl i den mekanisme, der sikrer en korrekt celledeling, er meget mere modtagelige for Pembrolizumab, der er et af de mest interessante kræftmidler blandt en ny gruppe kaldet PD-1 hæmmere.

Pembrolizumab er igennem en række kliniske test, der har vist sig meget lovende i forhold til adskillige kræftsygdomme fra alvorlig hudkræft til lungekræft.

For nylig viste et fase 3 forsøg, at Pembrolizumab var det allerede brugte Ipilimumab så overlegent i forhold til fremskreden modermærkekræft, at man stoppede forsøget før tid.

Ipilimumab har længe været det bedste middel mod inoperabel modermærkekræft, men koster op mod 800.000 kr. for en behandling. I slutningen af april blev lægemidlet Nivolumab (Opdivo) dog godkendt af det europæiske medicinagentur, EMA, og forventes at koste op mod en million kroner for en årlig behandling af fremskreden modermærkekræft.

Og prisen for Pembrolizumab og andre DP-1 hæmmere bliver næppe billigere, så derfor er enhver indkredsning af patienter, der kan forventes at reagere positivt på behandlingen, afgørende.

Og ifølge den nye undersøgelse reagerer kun patienter, der har en defekt i de gener, der sikrer en sund celledeling, på Pembrolizumab.

Når celler deler sig bliver vores DNA-strenge også kopieret, men oftest sker der fejl i forbindelse med kopieringen. Det har kroppen dog et forsvar mod - såkaldte fejlparrings reparations gener.

Men hvis disse reparationsgener er defekte sker der altså mutationer, som destabiliserer cellen og kan udvikle sig til kræft.

Men ifølge den nye undersøgelse er defekter i reparationsgenerne også en klar indikator for om DP-1 hæmmere - i hvert fald Pembrolizumab - er effektive over for flere kræfttyper.

"Vores resultater skal bekræftes i et større forsøg, men vi håber, at dette vil have en betydelig indvirkning på den kliniske behandling af fremskredne kræftformer med defekte reparationsgener," siger Luis Diaz, der er forsker på Ludwig Center på Johns Hopkins og har fået undersøgelsen offentliggjort 30. maj i New England Journal of Medicine (NEJM).

Virkede kun på defekte reparationsgener

Det kliniske forsøg involverede tre grupper på i alt 41 patienter med meget fremskredne kræftformer. Én gruppe patienter havde kolorektal kræft og defekter i reparation af fejlparrede DNA-gener. En anden gruppe bestod af patienter med en række andre kræftformer med defekt DNA-reparation, mens den tredje bestod af patienter med kolorektal kræft uden fejl i reparationsgenerne. Alle patienterne fik Pembrolizumab (doneret af producenten Merck), hvorefter deres tumorstørrelse (målt med irORR) og sygdomsudvikling (målt med irPFS) blev bedømt efter 20 uger.

Resultaterne viste at patienterne med kolorektal kræft og fejl i reparationsgenerne havde en 40 procent mindre tumor og en reduktion i sygdomsudviklingen på 78 procent. Patienter med andre kræftformer og fejl i reparationsgenerne havde en 71 procent mindre tumor og en 67 procents reduktion i sygdomsudviklingen.

Til gengæld reagerede ingen af patienterne med kolorektal kræft på behandlingen, når deres reparationsgener fungerede. Tumorerne blev ikke mindre og reduktionen i deres sygdomsudvikling var kun på 18 procent.

Pembrolizumab er et antistof, der booster dræber T-cellers (immuncellers) mulighed for at bekæmpe kræft ved at hæmme et molekule kaldet PD-1 (programmeret død-1), der sidder på overfladen af T-celler. 

Når PD-1 bliver aktiveret af et andet molekyle, PD-L1, medfører det, at PD-1 får T-cellerne til selv at dø hurtigere (apoptose). Og så kan de jo ikke bekæmpe kræften.

Antistoffer, der er målrettet mod PD-1-PD-L1 interaktionen er allerede blevet godkendt til behandling af modermærkekræft af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA).

Når Pembrolizumab især er effektiv over for kræft med defekte reparationsgener skyldes det formentlig den hurtige spredning af kræften, der øger risikoen for fejlkopiering.

Mange af disse fejl repareres af proteiner, der er dedikeret til at afværge forkerte sekvenser. Men når generne, der styrer disse proteiner, selv er tavse eller muterede, kan kræftceller af alle slags akkumulere et stort antal mutationer på tværs af deres genomer. 

Sådanne defekter i reparationsmekanismen er almindelig i mange af de dødeligste kræftformer, herunder æggestok-, livmoder-, mave-, bugspytkirtel- og prostatakræft.

Diaz og hans kolleger viser i deres undersøgelse, at tumorer med defekte reparationsgener indeholder mere end 20 gange så mange mutationer som raske reparationsgener. Og netop pga. de mange mutationer bliver kræften mere sårbar over for PD-1 hæmmere og ser i undersøgelsen ud til at medføre en forlænget overlevelse.