Dansk kræfttest lever op til guldstandard i nyt studie – og kan muligvis bryde med monopol-tilstand

Offentligt ansatte forskere har over tre år udviklet en test for homolog rekombinations defekt – en genetisk defekt, som er afgørende for æggestokkræftpatienters behandlingsmuligheder og prognose. Testen lever fuldt ud op til og kan endda måske overgå den amerikanske kommercielle MyChoice-test, der er guldstandarden.

Årsagen til, at de danske forskere har kastet sig over at udvikle en HRD-test skal findes i PARP-hæmmernes historik i Danmark. PARP-hæmmeren Zejula (niraparib) er nemlig kun godkendt mod BRCA-negativ æggestokkræft, hvis der også er en homolog rekombinations defekt (HRD).

Nu er det første studie på den danske test publiceret i tidsskriftet JCO Precision Oncology. Det retrospektive studie undersøger biopsier fra en kohorte af kvinder med æggestokkræft, der er blevet behandlet med PARP-hæmmer og testet for HRD.

I det nye studie har forskerne anvendt den danske test på biopsierne og holdt resultaterne op mod resultaterne fra MyChoice og sat det i forhold til patienternes sygdomsprogression under behandling. Hos de HRD-positive skulle effekten af behandling med PARP-hæmmer gerne være større.

”Vores test klarer det ikke signifikant forskelligt fra MyChoice. Den hæver måske endda niveauet,” siger Maria Rossing, klinisk forskningslektor og cheflæge på Afdeling for Genomisk Medicin, Rigshospitalet.  

”Det er et beskedent økonomisk rationale i at få vores egen test, men det største rationale er, at  vi får et reelt alternativ og ikke mindst  adgang til rådata, og algoritmen bag testen. MyChoice-testen er lidt af en ’black box’, og vi ved reelt ikke, hvordan de forskellige parametre præcist vægtes,” siger Maria Rossing.

Flere studier har også peget på, at HRD kan have betydning for effekten af andre kræftbehandlinger og prognoser, eksempelvis bryst-, bugspytkirtel-, og prostatakræft og derfor kan HRD-status muligvis få betydning hos flere kræftgrupper fremover. Her kan vores alternative HRD-test måske spille en afgørende rolle, da MyChoice-testen blot er godkendt til æggestok og brystkræft.

Testes i klinikken

Nu mangler de danske forskere at afprøve deres danske test i en prospektiv og klinisk setting:

”Vi har valideret testen, hvor den har klaret sig rigtig flot, men vi vil også validere den i en prospektiv kohorte, så klinikerne har evidens for, at den kan være ligeså god som MyChoice i en klinisk sammenhæng. Det arbejder vi på, og vi er blevet en del af den prospektive kliniske HERO-kohorte, der kører lige nu. Men der kommer til at gå nogle år, før vores test er et reelt klinisk alternativ til MyChoice-testen” siger Maria Rossing.

Studiets førsteforfatter Lea Milling Korsholm, ph.d. i molekylærbiologi, er spændt på, hvor det ender.

”Testen er udviklet som open source, så alle kan tilgå den. Det har faldet hele laboratorieholdet helt naturligt at dele oplysningerne om testen. Det er vildt spændende at se, om det fremadrettet holder i en klinisk sammenhæng,” siger hun og glæder sig over, at de kan dele opskriften på testens algoritme verden over.

Dansk test kan noget mere

Forskerne fra Rigshospitalet har suppleret deres HRD-test med en RAD51-farvning, der kan give et øjebliksbillede af, hvordan status er i tumoren.

”Med vores HRD-test måler vi på alt hvad der er sket i tumoren. Vi kan med HRD-testen ikke se, om det er nye varianter, eller om det er et historisk øjebliksbillede, vi ser. Men cellerne kan revertere og finde ud af at reparere brud på DNA-strenge igen. Det kan RAD51-farvninger afsløre og på den måde kan vi afgøre, om det er støjen fra historiske genetiske forandringer og ’ar’, eller om det er en aktuel HR-defekt,” siger Maria Rossing.

Det kan hjælpe med at forklare, hvorfor patienter ikke responderer på behandlingen, selvom de er testet HRD-positive.

”Det kan bruges til at lave et snapshot af, hvordan de her reparationsmekanismer er nu og her. Myriad og vores egen HRD-test kigger længere tilbage, mens RAD51-testen kan gå ind og farve direkte ud fra hvilke funktionelle proteiner der er lige nu,” siger Lea Milling Korsholm.

”Vi kan se, at der er nogle patienter i kohorten, vi har undersøgt, der er testet HRD-positive med MyChoice-testen, men som ikke har responderet på PARP-hæmmer behandling. Med RAD51-farvning har vi så set, at de faktisk ikke længere er HRD-positive, men formentlig har været det. MyChoice-testen er altså ikke 100 procent bullet-proof. Potentielt kan RAD51-testen være med til at vejlede den kliniske beslutning om opstart af konkret behandling, hvilket har en række implikationer for patienterne.”

Ligesom med den laboratorieudviklede HRD-test er det vigtigt at også den supplerende RAD51-test er frit tilgængelig.

Lea Milling Korsholm afslutter:

”Allerede med dette studie er vi ude og publicere laboratorieprotokollen og hvordan vi kan supplere HRD-testen med mikroskopianalyser. Det er en protokol, der vil kunne sættes op  i andre laboratorier, og jeg håber, at der er mange andre, som vil komme til bruge testen og flere patienter der vil få gavn af den.”

Historien bag HRD-testen

Der gik flere år, før Medicinrådet anbefalede en PARP-hæmmer til kvinder med æggestokkræft uden BRCA-mutation. Det var til trods for, at der ifølge fagpersoner og Kræftens Bekæmpelse var en veldokumenteret og betydelig effekt.

Da rådet endelig gav grønt lys til PARP-hæmmeren Zejula (niraparib) som førstelinjebehandling i juni 2021 var anbefalingen indskrænket til kun de BRCA-negative patienter med en homolog rekombinations defekt (HRD). En subgruppeanalyse indikerede, at BRCA-negative men alligevel HRD-positive æggestokkræftpatienter har større effekt af PARP-hæmmere end de BRCA-negative uden HRD.  

Medicinrådets anbefaling betød dog for de diagnostiske afdelinger, at man skulle til at teste for genforandringer, man på tidspunktet ikke havde en test for, hvis BRCA-negative patienter skulle have den eftertragtede PARP-hæmmerbehandling. De havde på det tidspunkt ikke andre gode alternativer.

Få test på markedet

Samtidig var der kun én FDA-godkendt HRD-test på markedet på det tidspunkt, Myriads MyChoice-testen, og det var uvist, hvor præcis den egentlig var, da der ikke var noget at sammenligne med. Det krævede ydermere, at danske hospitaler skulle sende biopsier over Atlanten til Salt Lake City i USA, hvor kræftcellerne ville blive analyseret for HRD.

Den uhensigtsmæssige situation fik danske læger til at tænke i nye baner, og der blev sat gang i to tiltag på Rigshospitalets Afdeling for Genomisk Medicin. Først arrangerede man med selskabet Myriad, der står bag HRD-testen MyChoice, at man kunne udføre testen på dansk jord  og være fri for at sende vævsprøver over Atlanten. Selskabet og afdeling for Genomisk Medicin indgik derfor et partnerskab, hvor Rigshospitalet er ansvarlig for at teste biopsier fra æggestokkræftpatienter fra blandt andet Finland, Norge, Sverige og Danmark. Partnerlaboratorie i Danmark gik i luften  i september 2023.

Samtidig indledte man et samarbejde med hospitaler i Finland, Norge og Sverige for at udvikle en eller flere nordiske HRD-test som et fremtidigt alternativ til den kommercielle test udbudt af Myriad.