Neoadjuverende immunterapi er på vej inden for flere kræftformer

I slutningen af november anbefalede Medicinrådet for første gang neoadjuverende immunterapi til behandling af ikke-småcellet lungekræft. Det bliver næppe den sidste neoadjuverende immunterapi, rådet skal tage stilling til, for i de senere år er det piblet frem med studier, som viser signifikant effekt af at give immunterapi præoperativt mod flere kræftformer. 

Med Medicinrådets anbefaling af Opdivo (nivolumab) i kombination med kemoterapi til neoadjuverende behandling af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er der nu udsigt til, at flere patienter kan blive kureret for lungekræft.

”Lungekræftoverlevelsen er ikke god, så det er godt, at vi får flere behandlingsmuligheder. Anbefalingen af neoadjuverende immunterapi i kombination med kemoterapi betyder, at vi forhåbentlig kan tilbyde flere patienter kurativ behandling,” sagde overlæge Azza Khalil fra Kræftafdelingen på Aarhus Universitetshospital til Onkologisk Tidsskrift i forbindelse med Medicinrådets anbefaling.

”Håbet er, at flere af de patienter, som vi indtil nu har anset for ikke-operable, kan blive operable ved hjælp af neoadjuverende immunterapi. Studieresultaterne har været gode, men deltagerne er meget selekterede, så det bliver interessant at se, om resultaterne kan overføres til real world data. Jeg vil anbefale både onkologer og kirurger at lave en nøjagtig prospektiv registrering af data i forhold til operabilitet, toksicitet og livskvalitet.”

Flere vil få behandling

Indtil nu har man tilbudt en meget lille gruppe lungekræftpatienter neoadjuverende kemoterapi for at forsøge at gøre dem operable, men med anbefalingen af en mere potent neoadjuverende behandling forudser Azza Khalil, at en større gruppe patienter vil blive tilbudt behandlingen.

”Neoadjuverende kemoterapi er ikke specielt effektivt, og alternativet har været kurativt intenderet kemostråleterapi, som heller ikke er særlig effektivt. Når vi nu kan give en mere effektiv neoadjuverende behandling, vil vi nok være tilbøjelige til at tilbyde den til flere patienter, fordi vi har udsigt til at kunne gøre dem operable.”

Det er dog ikke en simpel øvelse at definere, hvilke patienter der vil have gavn af neoadjuverende immunterapi, og det er nu op til onkologer og kirurger at drøfte, hvem der kandiderer til behandlingen. Blandt andet skal de beslutte, om visse patienter, som indtil nu er blevet tilbudt adjuverende behandling, fremover skal tilbydes neo-adjuverende behandling.  En anden udfordring med neoadjuverende immunterapi er, at man i sagens natur udskyder operationstidspunktet, fordi patienten skal gennemgå et behandlingsforløb med potentielt alvorlige bivirkninger og komme sig tilstrækkeligt for at kunne klare en efterfølgende operation.

“Derudover risikerer man, at immunterapien ikke virker, og at kræften udvikler sig, så den ikke længere er operabel,” siger Azza Khalil.

Medicinrådet vurderer, at der med nuværende praksis årligt er cirka 20 til 30 patienter, som vil være kandidater til neoadjuverende behandling med nivolumab. Rådet vurderer dog også, at 160 til 180 patienter med tidlig NSCLC årligt er potentielle kandidater til behandlingen, forudsat at praksis ændres fra adjuverende til neoadjuverende behandling, og at langt flere patienter med sygdom i stadie IIIA behandles kirurgisk frem for med kurativt intenderet kemoradioterapi.

Potentiale mod malignt melanom

Neoadjuverende immunterapi er endnu ikke standardbehandling af malignt melanom herhjemme, men en voksende litteratur indikerer, at der er god effekt af at give immunterapi før operation. Blandt andet har flere studier påvist mindsket risiko for tilbagefald ved malignt melanom.

Inge Marie Svane, professor, overlæge og leder af Center for Cancer Immunterapi (CCIT) på Herlev Hospital, har store forventninger til brugen af neoadjuverende immunterapi mod malignt melanom.

“Der er ikke nogen etableret neoadjuverende standardbehandling med immunterapi til malignt melanom, men flere studier har indikeret, at det kunne se ud til at have en rigtig god effekt på recurrence-free survival (recidivfri overlevelse, red.),” siger Inge Marie Svane.

Hun fremhæver blandt andet fase II-studiet SWOG S1801, som blev publiceret i marts 2023. Her blev 313 patienter med malignt melanom i stadie IIIB til IVC randomiseret til neoadjuverende plus adjuverende pembrolizumab eller kun adjuverende pembrolizumab. Begge grupper modtog 18 doser pembrolizumab, men den neoadjuverende gruppe modtog de tre første doser inden operation, hvorimod kontrolgruppen fik alle 18 doser efter operation.

“Det gode ved studiet er, at man giver en monobehandling med Keytruda (pembrolizumab), hvilket giver meget få alvorlige bivirkninger, der kan udskyde den efterfølgende operation,” siger Inge Marie Svane.

Ved en median opfølgning på 14,7 måneder havde gruppen, der fik neoadjuverende plus adjuverende behandling (154 patienter), signifikant længere eventfri overlevelse (EFS) end kontrolgruppen, der kun fik adjuverende behandling (159 patienter) (P=0,004). Efter to år lå EFS på 72 procent (95% CI 64-80) mod 49 procent (95% CI 41-59) i kontrolgruppen. Desuden var forekomst af alvorlige bivirkninger sammenlignelig i de to grupper.

En effektiv neoadjuverende behandling har stort potentiale, vurderer Inge Marie Svane:

“Det kan ende med, at patienter slet ikke behøver at blive opereret, fordi de responderer så godt på immunterapien, at man kan lade deres lymfeknuder være. Det kan skåne patienterne for en masse senfølger med lymf­ødem, som er risikoen, hvis de får fjernet alle lymfeknuderne. Og så er spørgsmålet, om patienterne overhovedet har behov for den efterfølgende etårs immunterapi, hvis man opnår tilstrækkelig effekt af de tre behandlinger inden operationen,” siger hun.

Flere aktuelle studier undersøger den neoadjuverende effekt af blandt andet PD-1-hæmmerne nivolumab og pembrolizumab, men også andre antistoffer testes i en neoadjuverende setting. Et af dem er LAG-3-hæmmeren relatlimab. LAG-3 er et checkpoint på T-cellerne, som har ekspression, når cellerne har igangsat et angreb mod kræftceller, men har fejlet. Indtil videre har man kun testet det med kombinationspræparatet Opdualag, som både indeholder relatlimab og nivolumab.

“Relatlimab er testet i flere små studier sammen med nivolumab, hvor der er opnået god respons. Det ville være rigtig godt, hvis man kan se samme effekt med relatlimab alene, da kombinationsbehandlinger stort set altid har betydeligt flere bivirkninger,” siger Inge Marie Svane.

I fase II-III-studiet RELATIVITY-047, publiceret i The New England Journal of Medicine i januar 2022, opnåede man en progressionsfri overlevelsesrate efter 12 måneder på 47,7 procent (95% CI 41,8-53,2) med relatlimab-nivolumab sammenlignet med 36,0 procent (95% CI 30,5-41,6) med nivolumab alene. Relatlimab-nivolumab-gruppen oplevede dog næsten dobbelt så mange bivirkninger af grad 3-4 (18,9 procent) som nivolumab-gruppen (9,7 procent).

Kan blive standard mod tarmkræft

Også inden for en særlig undergruppe af tarmkræft med deficient mismatch repair (dMMR) har neoadjuverende immunterapi vist lovende resultater, og i september 2021 anbefalede Medicinrådet pembrolizumab som førstelinjebehandling af metastatisk kolorektalkræft med dMMR inden en eventuel operation. Det skete på baggrund af studier, som viste, at behandlingen gav længere progressionsfri overlevelse end kemoterapi – uden yderligere bivirkninger og med bedre livskvalitet.

Metastatisk dMMR-kolorektalkræft er indtil videre den eneste type tarmkræft, hvor immunterapi er godkendt, men der er flere interessante studier, som har undersøgt eller er i gang med at undersøge effekten af neoadjuverende immunterapi til patienter med lokaliseret dMMR kolorektalcancer, forklarer Camilla Qvortrup, overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Kræftbehandling og formand for Danish Colorectal Cancer Group (DCCG).

Hun nævner blandt andet fase II-studiet NICHE-2, præsenteret på ESMO 2022, hvor patienter med resektabel coloncancer med dMMR modtog neoadjuverende Yervoy (ipililumab) og nivolumab. Her observerede man patologisk respons hos 99 procent af forsøgets 112 patienter og komplet patologisk respons (pCR) hos 67 procent. Efter en medianopfølgning på 13 måneder havde ingen af deltagerne fået tilbagefald.

På baggrund af blandt andet NICHE-studierne er der søsat to danske fase II-studier, RESET-C og RESET-R, som undersøger virkningen af neoadjuverende immunterapi mod henholdsvis coloncancer (C) og rektalcancer (R) i tidligt stadie. Camilla Qvortrup leder RESET-C-studiet, hvor deltagerne får to doser pembrolizumab inden operation.

Udfordringen ved dMMR-tumorer er, at de er mindre følsomme over for kemoterapi end tumorer med pMMR, hvorfor man i flere år har undersøgt alternative behandlingsmuligheder. Ved ikke-metastatisk sygdom er standardbehandlingen operation efterfulgt af kemoterapi.

I lyset af de foreløbige resultater vurderer Camilla Qvortrup dog, at det er et spørgsmål om tid, før neoadjuverende immunterapi bliver standardbehandling til tarmkræft med dMMR.

“Det ser meget, meget lovende ud, så jeg tænker, at vi i en ikke så fjern fremtid vil se neoadjuverende immunterapi som standardbehandling. Håbet er, at vi i fremtiden helt kan undgå operation hos disse patienter,” siger Camilla Qvortrup.

På rette vej

Også inden for brystkræft er man begyndt at se resultater med neoadjuverende immunbehandling. Kombinationsbehandling med neoadjuverende immunterapi og kemoterapi anvendes allerede som standardbehandling af patienter med triple-negativ brystkræft, da kombinationsbehandlingen øger andelen af patienter, der opnår pCR, og forbedrer EFS sammenlignet med kemoterapi alene.

“I forhold til behandling af ER-positiv brystkræft er der flere spændende studier, der undersøger effekten af neoadjuverende immunterapi, men det er stadig for tidligt at sige, om det vil føre til ændringer i behandlingsstandarden,” siger Christina Bjerre, afdelingslæge på Rigshospitalets Afdeling for Kræftbehandling.

Christina Bjerre hæfter sig særligt ved to fase III-studier, KEYNOTE-756 og CheckMate 7FL. De to studier blev præsenteret på den europæiske kræftkongres ESMO 2023 i oktober.

I KEYNOTE-756-studiet undersøgte man effekten af at tilføje pembrolizumab til neoadjuverende kemoterapi. Studiet viste en markant øget pCR med pembrolizumab plus kemoterapi sammenlignet med placebo plus kemoterapi (24,3 procent versus 15,6 procent [95% CI 4,2–12,8; p=0,00005]). Effekten var konsistent på tværs af prædefinerede subgrupper. Data for EFS er fortsat umodne.

Det andet studie, CheckMate 7FL, som flere danske hospitaler deltog i, viste en lignende pCR-fordel for kvinder med ER-positiv/HER2-negativ brystkræft, som havde fået neoadjuverende nivolumab plus kemoterapi.

“De foreløbige resultater fra de to studier bekræfter, at vi er på rette vej, så jeg er meget spændt på at se, om effekten vedbliver på længere sigt og udmønter sig i en mindsket risiko for tilbagefald og forbedret overlevelse,” siger Christina Bjerre.

Artiklen er først publiceret i Onkologisk Tidsskrifts trykte magasin fra december 2023.