"I IMpower151 har man ladet det være op til de behandlende læger at erstatte paclitaxel med det mindre toksiske stof pemetrexed for at se, om det gav samme effekt med færre bivirkninger. Det viste sig ikke at være tilfældet,” siger Jens Benn Sørensen.
Dansk ekspert om negativt IMpower151-resultat: Data er ikke helt lette at tolke
WCLC: Tillæg af Tecentriq (atezolizumab) til bevacizumab, carboplatin og pemetrexed forlænger ikke den progressionsfri overlevelse (PFS) signifikant hos behandlingsnaive patienter med fremskreden non-planocellulær ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
De negative data er netop blevet præsenteret ved den globale lungekræftkongres WCLC 2023, som blev afholdt i Singapore fra den 9. til d. 12. september (abstract #OA09.06).
Der var ellers forhåbninger til IMpower151 grundet resultaterne fra det forudgående fase III-studie IMpower150. Her undersøgte man atezolizumab, bevacizumab, carboplatin og paclitaxel (ABCP) over for henholdsvis atezolizumab, carboplatin og paclitaxel (ACP) og bevacizumab, carboplatin og paclitaxel alene (BCP) i samme patientgruppe. Både data for PFS og samlet overlevelse (OS) faldt signifikant ud til fordel for ABCP-regimet.
”I IMpower150 gav man carboplatin og paclitaxel som kemobackbone. Det er en toksisk behandling. Og så lægges bevacizumab oveni – hvilket også er et toksisk stof. I IMpower151 har man ladet det være op til de behandlende læger at erstatte paclitaxel med det mindre toksiske stof pemetrexed for at se, om det gav samme effekt med færre bivirkninger. Det viste sig ikke at være tilfældet,” siger Jens Benn Sørensen, overlæge på Rigshospitalets onkologiske afdeling.
I IMpower151 blev 305 behandlingsnaive patienter med fremskreden non-planocellulære NSCLC randomiseret 1:1 til ABCP eller BCP, heraf var mere end halvdelen (n=163) EGFR- eller ALK-muterede (EGFR/ALK+). Det stod de behandlende læger frit for, om de ville give paclitaxel eller pemetrexed. I alt fik 297 (97,4 procent) patienter pemetrexed. Induktionen med ABCP eller BCP blev fulgt op af en vedligeholdelsesbehandling med atezolizumab eller placebo indtil uacceptabel toxicitet eller tab i klinisk fordel, og bevacizumab plus pemetrexed (hvis givet under induktionen) indtil progression (RECIST 1.1). Patienterne blev stratificeret efter EGFR/ALK genotype (alterationer versus wild-type) og PD-L1-ekspression (tumorcelle <50 procent versus ≥50 procent).
Studiets primære endepunkt var investigator-PFS (INV-PFS) i ITT-populationen, mens sekundære endepunkter inkluderede INV-PFS i EGFR/ALK+-populationen, INV-PFS i PD-L1-subgrupper, samlet responsrate (ORR), varighed af respons (DoR) og OS.
Flere uafklarede spørgsmål
Ved data-cutoff i februar 2023 var den mediane opfølgningstid 14 måneder. På det tidspunkt havde 239 patienter haft et PFS-event. Den mediane INV-PFS for ABCP versus BCP var 9,5 måneder versus 7,1 måneder (stratificeret HR=0,84; 95% CI 0,65-1,09; P=0,1838). PFS var sammenlignelig mellem de to arme i EGFR/ALK+-subgruppen, mens der kunne ses en numerisk forskel i wild-type subgruppen (10,4 måneder versus 7,0 måneder). Der blev ikke observeret nogen PD-L1-afhængige PFS-forskelle.
”Der observeres en numerisk fordel ved at tillægge atezolizumab i wildtype-gruppen, så det kan ikke udelukkes, at andelen af patienter med EGFR- eller ALK-mutationer har givet lidt ’støj på linjen’, men det er spekulativt. Der er skruet på flere parametre i IMpower151, og det er svært at svare entydigt på, hvilken ændring der har været afgørende for det negative udfald,” siger Jens Benn Sørensen.
”Men det er ikke til diskussion, at studiet er negativt; hverken PFS- eller OS-gevinsten i ABCP-armen er statistisk signifikant. Patienterne vinder to måneder på overlevelsen, og det er på kanten af, hvad man i Medicinråds-termer ville kalde klinisk meningsfuldt. Og oveni det er behandlingen fortsat ret toksisk. Så konklusionen må være, at bevacizumab oveni i to-stofs-platinbaseret kemoterapi giver betydeligt toksicitet – også selvom paclitaxel erstattes med pemetrexed.”
Data viser, at 99,3 procent af patienterne i ABCP-armen fik bivirkninger til behandlingen (grad 3/4 = 66,4 procent), mens det gjorde sig gældende for 100 procent af patienterne i BCP-armen (grad 3/4 = 61,4 procent). Bivirkningerne førte til behandlingsstop hos henholdsvis 23 procent og 15 procent, og grad 5 bivirkninger forekom hos 7,9 procent af patienterne i ABCP-armen og 7,8 procent i BCP-armen.
Stadig relevant viden
I Danmark bruges bevacizumab ikke til behandling af NSCLC-patienter, da Medicinrådets forgænger (Koordineringsrådet for Ibrugtagning af Sygehusmedicin, KRIS) i sin tid vurderede, at behandlingen var for toksisk set i forhold til effekten. Så hverken BCP eller ABCP-regimet er førstelinje-muligheder herhjemme. Og det bliver de formentlig heller ikke i fremtiden, vurderer Jens Benn Sørensen.
Alligevel mener han, at IMpower150 – og nu også IMpower151 – bibringer viden, som er relevant og vigtig i en dansk kontekst.
”Vi ser, at tillæg af immunterapi giver en overlevelsesgevinst. I IMpower 150 er den signifikant. Det er samme kemo-backbone, der anvendes i de forskellige arme, så fordelen må skyldes atezolizumab. Det budskab står tilbage. Det taler ind i og bekræfter en trend om, at rigtig mange af vores patienter har gavn af at få tillagt immunterapi til et velkendt kemo-regime. Den side af sagen er ikke til debat – og det er jo ganske fint at få bekræftet i endnu et fase III-studie,” siger han.