Det næste store gennembrud: Terapeutiske kræftvacciner er inden for rækkevidde

Forventningerne til kræftvaccinernes potentiale har i en årrække kørt på nedsat blus, men med nye teknologiske landvindinger og erfaringerne fra coronapandemien i ryggen buldrer udviklingen derudaf.

Ideen om at inducere et tumorspecifikt immunrespons hos kræftpatienter ved hjælp af vaccination er ikke ny. Allerede i slutningen af det 19. århundrede eksperimenterede amerikanske forskere med at behandle sarkompatienter med bakterieekstrakter, og i første halvdel af det 20. århundrede blev der foretaget en lang række studier med injektion af autologe tumorceller. Der skulle imidlertid gå rigtig mange år, førend terapeutisk kræftvaccination for alvor blev et forskningsfelt med luft under vingerne. Det er således først inden for de seneste fem til ti år, at vaccinationsstudierne er begyndt at kaste lovende data af sig. Og nu nærmer gennembruddet sig, mener flere danske eksperter.

Inge Marie Svane, professor og leder af Nationalt Center for Cancer Immunterapi (CCIT-DK) på Herlev Hospital, er en af dem, der i dag har stor tiltro til terapeutiske kræftvacciner som behandlingskoncept.

”Vi begynder at se data, der tyder på, at terapeutiske vacciner kommer til at spille en betydelig rolle i fremtidens kræftbehandling. Det mest lovende til dato – og dét, der set fra min stol, er det tætteste, vi indtil videre har været på at få proof of concept – er et adjuverende studie i melanompatienter. Her ser vi, at vaccinen næsten halverer risikoen for recidiv hos patienterne, når den gives sammen med en checkpoint-inhibitor. Hvis disse data holder vand, så er det imponerende,” siger hun.

”Jeg er sikker på, at terapeutisk kræftvaccination bliver en realitet og kommer til at gøre en forskel for kræftpatienter – men der kommer formentlig til at gå nogle år endnu.”

Inge Marie Svane har bidraget til og fulgt udviklingen af terapeutiske kræftvacciner tæt. For 15-20 år siden forestod hun de første afprøvninger med dendritcelle-baserede vacciner på CCIT-DK. På daværende tidspunkt var forventningerne til vaccinernes potentiale stort, men de kliniske studier skuffede. Vaccinerne formåede at generere et immunrespons, som kunne måles i blodet, men responset resulterede ikke i en klinisk antitumoreffekt hos patienterne. På CCIT-DK betød det, at man i den efterfølgende periode valgte at ændre fokus og i stedet satse på udvikling af T-celleterapi. 

Det var ikke kun på CCIT-DK, at vaccinebegejstringen udeblev. Forskere verden over måtte sande, at vaccinerne på daværende tidspunkt ikke var den gamechanger, man havde håbet på.

De senere år er udviklingen imidlertid vendt 180 grader, og i dag er terapeutisk kræftvaccination en af de behandlingsmuligheder, der bliver spået det største potentiale. Nye teknologiske muligheder samt en mere dybdegående viden om immunsystemet har drevet udviklingen fremad.

Et felt I rivende udvikling

Én af de vaccinationstyper, som især har stjålet rampelyset, er de mRNA-baserede kræftvacciner. Den første mRNA-baserede kræftvaccine blev testet på mennesker i 1996. Her blev mRNA fra tumorceller skudt ind i antigenpræsenterende dendritceller, som efterfølgende blev injiceret i kræftpatienter. De første generationer af mRNA-baserede kræftvacciner fejlede, men til trods for manglende effekt blev forskningen ikke skrinlagt. Og de følgende godt 20 års viden fra prækliniske og kliniske studier har sat scenen for den historisk hurtige udvikling af mRNA-vacciner under den globale COVID-19-pandemi. Det er blandt andet viden om, hvordan mRNA stabiliseres, indkapsles og transporteres mest sikkert og effektivt ind i cellerne, der har banet vejen.

”Den knowhow, der ligger til grund for udviklingen og fremstillingen af coronavaccinerne, har man blandt andet hentet fra kræftområdet,” konstaterer Inge Marie Svane. 

COVID-19-vaccinerne var en medicinsk sensation, og flagskibet fra Pfizer og BioNTech har fået mRNA-vacciner på hele verdens læber. Det har Camilla Foged, professor i Vaccine Design og Delivery ved Institut for Farmaci under Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet, mærket tydeligt. Hendes forskningsgruppe arbejder som en af de eneste herhjemme med at optimere transportsystemer til kortere DNA/RNA-konstruktioner, herunder udvikling og præklinisk afprøvning af mRNA-vacciner. Hun modtog i 2019 en stor bevilling fra forskningsrådet til at starte forskningsfeltet op i Danmark, og siden har hun ikke haft en rolig arbejdsdag.

”Det er et område i rivende udvikling. For fire år siden havde vi hverken bevis for, at mRNA-baserede vacciner virkede eller for, at de var mulige at producere i stor skala. Teknologien var lige præcis klar, da corona ramte verden, men pandemien drev forskningen fremad hurtigere, end nogen af os havde turdet håbe på. Der er lavet et virkelig flot stykke arbejde. I dag står vi et sted, hvor størstedelen af medicinalfirmaerne har et mRNA-vaccineprogram, og flere har vacciner i fase II- og III-afprøvning,” siger Camilla Foged.

For nuværende er der dog ingen mRNA-baserede kræftvacciner i fase III-afprøvning, og de amerikanske og europæiske myndigheder har endnu ikke godkendt en terapeutisk mRNA-baseret kræftvaccine.

”Medicinalfirmaerne har tjent styrtende på coronavaccinerne, og noget af det overskud kan de nu kanalisere over i deres kræftvaccineprogrammer. Det gør, at de kan gå ind i feltet med stor styrke og massive ressourcer i ryggen. Desuden er der mange mindre kontraktfirmaer, der er begyndt at specialisere sig i at udvikle mRNA til kliniske studier. Den ekspertise kan medicinalgiganterne købe sig til. Tilsammen gør det, at vi kan forvente, at udviklingen går rigtig stærkt nu,” siger Camilla Foged.

”Inden for få år tror jeg, at vi vil se seriøse kræftvaccinekandidater, der rapporterer fase III-data. Og hvis nogle af de igangværende fase II-studier ser særligt lovende ud, så vil vi formentlig snart se kræftpatienter, der får disse vacciner som eksperimentel behandling.”

Individuel versus bred

Der findes overordnet to typer af mRNA-baserede kræftvacciner: Vacciner, der er baseret på shared antigener, og vacciner, der er baseret på neoantigener. Ved førstnævnte type fremstilles vaccinen ud fra tumorsekvenser, der er hyppigt repræsenterede inden for en bestemt kræftform og derfor går igen hos en betydelig andel af patienterne. Den anden vaccinetype er skræddersyet efter den enkelte patients unikke tumorprofil; altså en individuel vaccine, der typisk vil være baseret på flere forskellige kræft-neoantigener, og som ikke kan tages ned fra hylden.

”Der er fordele og ulemper ved begge strategier. Vacciner baseret på shared antigener er off-the-shelf-produkter, der ikke skal fremstilles og produceres hver eneste gang, en patient skal behandles for sin kræftsygdom. Fordelen ved vacciner baseret på neoantigener er, at de er specifikke for den enkelte patient og med større sikkerhed vil have en antitumoreffekt. Umiddelbart vil jeg mene, at den individualiserede tilgang har størst potentiale,” siger Özcan Met, lektor og leder af Celleterapi Enheden under CCIT-DK på Herlev Hospital.

Özcan Met skrev i 2008 ph.d.-afhandling om terapeutiske mRNA-baserede kræftvacciner, og han har for nylig været medforfatter på et review publiceret i Lancet Oncology med titlen ’Clinical advances and ongoing trials of mRNA vaccines for cancer treatment’. Inge Marie Svane er sidsteforfatter.

”Det taler for den individualiserede vaccinetilgang, at vi over de senere år fortsat har fået bedre og hurtigere software til at sekventere og mutationsbestemme tumorer. Det er svært at forestille sig, at algoritmer til prædiktion skulle blive dårligere over tid,” siger Özcan Met.

Et af de væsentligste fremskridt inden for terapeutiske kræftvaccination er således de forbedrede muligheder for at identificere individuelle neoantigener. I reviewet peger forskerne imidlertid på, at det fortsat er vanskeligt at identificere tumorspecifikke mutationer eller afvigelser samt forudsige peptid-immunogenicitet. Desuden fremhæves det, at man uundgåeligt vil støde ind i udfordringer, når de individualiserede mRNA-vaccinerne skal fremstilles hurtigt og i stor skala.

”Mine erfaringer siger mig, at produktions­tiden ikke kan komme ned under en måned. Det er endda lavt sat. Man skal nok regne med, at det tager op til tre måneder fra sekventering af tumor til, at vi står med en færdig vaccine, som patienten kan behandles med,” siger Inge Marie Svane.

”Nogle kræftformers antitumorrespons er primært drevet af neoantigener, mens andre former hovedsageligt er drevet af shared antigener og dermed er mere oplagte at behandle med off-the-shelf-produkter. Jeg ser for mig, at der er plads til begge vaccinestrategier i behandlingslandskabet. I sidste ende bliver det et spørgsmål om pris versus effekt.”

Inge Marie Svane og Özcan Met forventer, at vaccinerne i første omgang kommer til at spille en rolle i de højmuterede, immunogene kræftformer, hvor man også ser effekt af checkpoint-inhibitorerne.

Jo tidligere des bedre

Ligesom med anden eksperimentel behandling er terapeutiske kræftvacciner indledningsvis blevet undersøgt i de sene behandlingslinjer i svært syge kræftpatienter. Det har, ifølge Özcan Met, spændt ben for at demonstrere de terapeutiske vacciners reelle potentiale.

”Modsat profylaktiske vacciner gives de terapeutiske vacciner til patienter, der allerede er syge og således allerede har et udfordret immunforsvar. Kræftpatienters immunforsvar er naturligt bedre rustet tidligt i forløbet. Jo mere fremskreden sygdommen er, des mere supprimeret er patienternes immunsystem, og des mere begrænset vil effekten af vaccinen formentlig være. Vi har for nylig set data fra et studie, der tester en vaccine tidligere i forløbet, og det ser rigtig lovende ud,” siger han. 

Özcan Met refererer til det samme studie, som Inge Marie Svane indledningsvist fremhævede som det tætteste, vi har været på et proof of concept, fase IIb-studiet KEYNOTE-942.

I december sidste år udsendte medicinalfirmaerne Moderna og Merck (MSD) en pressemeddelelse, hvori de oplyste, at KEYNOTE-942 havde nået sit primære endepunkt. Og i slutningen af februar i år besluttede de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA at tildele vaccinen Breakthrough Therapy Designation.

KEYNOTE-942 har undersøgt den eksperimentelle mRNA-baserede kræftvaccine mRNA-4157/V940 sammen med checkpoint-inhibitoren Keytruda (pembrolizumab) versus pembrolizumab alene som adjuverende behandling til patienter med stadie III/IV melanom efter komplet resektion. mRNA-4157/V940 er en personlig vaccine, og data viser, at vaccinen reducerede risiko for død med 44 procent (HR=0,56; 95% CI, 0,31-1,08; ensidet P-værdi=0,0266) versus pembrolizumab alene.

”Data er umiddelbart virkelig imponerende, og det lader til at give utrolig god mening for den gruppe melanompatienter, der har høj risiko for tilbagefald efter kirurgi. Det siger jeg med forbehold for, at vi endnu ikke har set data publiceret,” siger Inge Marie Svane.

”Det er en fordel at give en vaccine i den adjuverende setting, fordi de patienter, der får adjuverende terapi, ikke har haft meget sygdomsspredning og dermed mindre potentiel variation i mutationer i metastaserne. Det er altså lettere at forudse, hvilke tumorantigener vaccinen skal rettes imod. Hos metastatiske patienter vil man typisk lave en mutationsanalyse på baggrund af én metastase. Men faktum er, at mutationerne kan være helt anderledes i en anden metastase, og så er patienten ikke særlig godt beskyttet af vaccinen.”

Adjuverende behandling er imidlertid altid behæftet med en stor risiko for overbehandling.

”Vi kan ikke undgå at behandle mange patienter, der faktisk var helbredt ved kirurgi. Det stiller store krav til effekten af adjuverende behandling, for den skal kunne modsvare de akutte og de kroniske bivirkninger, som vi risikerer at påføre potentielt raske mennesker,” siger Inge Marie Svane.

”Når det er sagt, så er det genialt, hvis en vaccine har stor effekt adjuverende. For her har vi ganske enkelt bedre tid, end vi har i den metastatiske setting. Vi kan sætte patienten i gang med anti-PD-1 for så at bruge de næste måneder på at fremstille og producere vaccinen, som så kan lægges oveni, når den er klar.”

Kan sjældent stå alene

De første studier af terapeutiske kræftvacciner undersøgte effekten af vaccinerne som monoterapi. Det er, ifølge Inge Marie Svane, formentlig én af grundene til, at det ikke lykkedes den første bølge af vacciner at generere et antitumorrespons i patienter. Til dato er der kun en enkelt terapeutisk kræftvaccine, der har demonstreret klinisk meningsfuld effekt som monoterapi. Det drejer sig om vaccinen BNT111, der er undersøgt til patienter med anti-PD-1-refraktær eller recidiverende inoperabel stadie III eller IV melanom. Vaccinen er testet med og uden tillæg af et PD-1-antistof og viste effekt i begge arme. 

”Kræftproteiner driver ikke immunresponset nær så godt, som eksempelvis virusantigener gør. Dels er de lidt svagere, og dels har immunsystemet allerede etableret en form for tolerance over for dem – ellers ville patienten ikke have kræft. Derfor giver det mening at kombinere vaccinerne med anden immunterapi – og oplagt med checkpoint-inhibitorer. Vaccinerne er meget lidt toksiske, og det gør dem til gode kombinationspartnere,” siger hun.

”Checkpoint-inhibitorer aktiverer en bred vifte af immunceller, uanset om immuncellerne er målrettet kræft eller ej. Ved at kombinere med vacciner kan man styre aktiveringen af immunsystemet i retning af kræftcellerne. Rationalet for at kombinere er derfor meget højt, og det er vejen frem nu her.”

Vacciner testes også i kombination med andre typer immunterapi, blandt andet CAR-T-celleterapi.

”Vi har set lovende tidlige data fra studier, hvor man har forsøgt at booste effekten af CAR-T ved at give CAR-T-cellerne sammen med en mRNA-vaccine. Det er umiddelbart en spændende strategi, da man med kombinationen formentlig kan bibeholde CAR-T-cellernes funktion over længere tid og herved få slået flere kræftceller ihjel. Det kan også tænkes at være en måde, hvorpå vi kan ’bryde igennem’ og opnå effekt i nogle af de mindre immunogene kræftformer,” siger Özcan Met.

Inge Marie Svane udelukker ikke, at strategien kan ændre sig; at vaccinerne over tid bliver stærke nok til at stå alene. Hun forestiller sig, at man eksempelvis kunne udvikle vacciner, der indeholder mRNA, der også koder for et cytokin, som kunne aktivere og booste immunsystemets reaktion på vaccinen.

De fleste terapeutiske kræftvacciner testes for nuværende i mindre, ikke-randomiserede fase I/II-studier. Det betyder, ifølge Inge Marie Svane, at det reelt er vanskeligt at fastslå, om den effekt, der ses ved tillæg af vaccinen til anden immunterapi, kan relateres direkte til vaccinen.

”Det er en udfordring. Vi kan selvfølgelig sammenligne med historiske kohorter, hvor patienterne kun har fået standardbehandling med for eksempel checkpoint-inhibitorer. Men denne type evidens er jo langt fra lige så valid, som den vi kan hente fra et randomiseret studie. Så vi er nødt til at vente på de randomiserede studier, førend vi for alvor kan erklære vaccinerne for en succes,” siger hun. 

Flere veje at gå

De mRNA-baserede vacciner har tiltrukket sig opmærksomhed i kølvandet på COVID-19-pandemien. De er dog ikke de eneste terapeutiske kræftvacciner, der vinder frem. Peptidvacciner repræsenterer en anden lovende strategi.

På CCIT-DK har man – baseret på professor Mads Hald Andersens forskning – satset på netop peptidvacciner. Denne type vaccine er baseret på kortere (10-30 aminosyrer) in vitro-syntetiserede peptidfragmenter, der kan inducere et targeteret immunologisk antitumorrespons. Peptidvaccinerne kan ligesom de mRNA-baserede vacciner være baseret på shared antigener og neoantigener, men på CCIT-DK har der været særlig fokus på peptidvacciner målrettet immunhæmmende proteiner.

”Mange af de grundlæggende fordele og ulemper ved de to vaccinetyper er de samme. I princippet tror jeg, der er plads til begge typer, men meget vil afhænge af, hvad industrien satser på. Aktuelt har COVID-19-pandemien rettet fokus på mRNA-vacciner, og det er selvfølgelig afgørende for, hvilke kliniske studier der bliver postet ressourcer i at gennemføre,” siger Inge Marie Svane.

Inge Marie Svane og Mads Hald Andersen har været involveret i udviklingen af peptidvaccinen IO102/IO103, som er målrettet immunsuppressive celler, der udtrykker det intracellulære enzym indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) og/eller PD-L1. Vaccinen er undersøgt i et fase I/II-studie, hvor den er givet til 30 anti-PD-1-naive patienter med metastatisk melanom. De blev samtidig behandlet med checkpoint-inhibitoren Opdivo (nivolumab). Efter en median opfølgningsperiode på 22,9 måneder viste data en objektiv responsrate (ORR) på 80 procent, hvoraf 43 procent af patienterne opnåede komplet respons (CR). Den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) var 26 måneder, mens den mediane samlede overlevelse (OS) endnu ikke var nået.

”Det er en virkelig imponerende objektiv- og komplet responsrate i en gruppe patienter, som har fremskreden sygdom. Vi har sammenlignet vores data med en historisk kohorte bestående af patienter, der er blevet behandlet med anti-PD-1-monoterapi, og vi kan se, at tillæg af vaccinen giver markant flere komplette responser.”

Der knytter sig, som bekendt, en stor usikkerhed til sammenligningen med en historisk kohorte, og derfor skal vaccinen undersøges i et randomiseret fase III-setup, førend det er muligt endeligt at konkludere, at den har den ventede effekt. Fase III-studiet er sat i gang i regi af biotekfirmaet IO Biotech.    

”Jeg ved, at der er et andet firma, der har planer om at udvikle en mRNA-vaccine, der også targeterer IDO og PD-L1. Det tyder på, at de også mener, at vi har fat i noget af det rigtige. Om det bliver vores vaccine eller en mRNA-baseret pendant, der ’vinder kapløbet’, er ikke til at sige. Det kan være små subtile forskelle, der bliver afgørende. Det er meget spændende at følge,” siger Inge Marie Svane.

”Immunterapien bliver ved med at revolutionere kræftbehandlingen. Vaccinerne bliver nok ikke en decideret ’gamechanger’, men de bliver endnu en essentiel brik. Og de er lige om hjørnet – det er jeg slet ikke i tvivl om,” siger Inge Marie Svane.

Fordele ved mRNA- og peptidbaserede kræftvacciner

• Vaccinerne er veltolererede og bivirkningerne er generelt håndterbare og forbigående
• Vaccinerne integreres ikke i værtscellernes genom, hvilket eliminerer risikoen for såkaldte indsættelsesmutationer
• Vaccinerne er ikke smitsomme, da de ikke er baseret på virale patogener
• Vaccinerne er let nedbrydelige, hvilket reducerer risikoen for toksicitet
• Vaccinerne aktiverer både det humorale og det cellulære immunsystem, hvilket er nødvendigt for at fremkalde og vedligeholde et immunologisk antitumorrespons
• Vaccinerne er hurtige og forholdsvis billige at fremstille i og med, at produktionen er enzymbaseret og ikke involverer levende cellemateriale

Sådan fremstilles mRNA-baserede kræftvacciner

1. Et sample fra kræfttumoren sekventeres med henblik på at identificere sygdomsspecifikke mutationer, som vaccinen kan målrettes imod
2. DNA fra tumor oversættes til mRNA ved en enzymatisk reagensglasproces, der hedder in vitro transkription. Herefter oprenses mRNA. Det overskydende enzym og nukleotid fjernes. mRNA indkapsles i lipid-nanopartikler, så det kan optages i de antigenpræsenterende celler ved en proces, der hedder endocytose
3. mRNA frigives til cellens cytosol, hvor det oversættes til protein i ribosomerne. Proteinet ’klippes’ i mindre peptider af enzymkomplekset proteasom. Peptiderne binder sig til vævstypemolekyler på overfladen af cellen. De binder sig enten til MHC-klasse 1 eller MHC-klasse 2
4. De celler, der har optaget det fremmede antigen, migrerer efterfølgende til lymfeknuderne, hvor koncentrationen af T-celler er stor. T-celler genkender det fremmede antigen, og herved igangsættes en immunologisk reaktion
5. Antigener præsenteret på MHC-klasse 1 aktiverer CD8+ T-celler (T-dræberceller), og antigener præsenteret på MHC-klasse II aktiverer CD4+ T-celler, der co-aktiverer B-cellerne (immunologisk hukommelse).

Artiklen er først bragt i Onkologisk Tidsskrifts trykte magasin fra maj 2023.