Uenighed om hvilken rolle ny immunterapi mod næsesvælgskræft får i Danmark

ASCO: Patienter med avanceret eller metastatisk næsesvælgs-kræft - rhinopharynxcancer eller nasopharyngeal carcinoma - har hidtil haft begrænsede behandlingsmuligheder.

På årets virtuelle ASCO-kongres fremlægger (abstrakt #LBA2) et kinesisk forskerhold dog lovende data for antistoffet toripalimab, som er en type immunterapi, der hæmmer PD-1 og ligesom antistofferne pembrolizumab, nivolumab og cemiplimab virker ved at blokere PD-1-receptoren på overfladen af immunforsvarets T-celler. Toripalimab er således ikke en fundamental ny slags immunterapi, snarere en variation over et kendt tema.

Men i det kliniske studie JUPITER-02 har den lille ændring i det nye lægemiddels kemiske og biologiske opbygning i forhold til de eksisterende midler tilsyneladende gjort en stor forskel for patienterne set i lyset af, at resultaterne derfra præsenteres i et af de prestigefyldte Late Breaking Abstracts, der først offentliggøres i 11. time før kongressen.

JUPITER-02 er med sine i alt 298 indlemmede forsøgsdeltagere det hidtil største kliniske studie af nogen PD-1-hæmmer som behandling mod denne kræftsygdom. Det er også det første fase III-studie, der afprøver anti-PD-1 immunterapi. Faktisk er der endnu ikke godkendt nogen anti-PD-1 immunterapi til næsesvælgskræft - hverken pembrolizumab, nivolumab og cemiplimab. De to førstnævnte er tidligere afprøvet i phase II, men disse studier var anderledes opbygget end det aktuelle kinesiske fase III-studie.

I JUPITER-02 er forsøgsdeltagerne fordelt på to arme, der begge tildeler kombi-kemoterapien gemcitabin/cisplatin, mens de i den ene arm (146 patienter) desuden får toripalimab og i den anden kun får placebo (143 patienter). Studiet dokumenterede, at patienterne på kemo plus toripalimab opnåede en længere progressionsfri overlevelse (PFS) med en median på 11,7 måneder i forhold til kun 8,0 for gruppen på kemo plus placebo - altså knap fire måneders forbedring. Et år efter behandlingens afslutning havde 49 procent af patienterne endnu ikke oplevet sygdomsprogression, mens det kun var 28 procent af dem, der fik kemo plus placebo. Begge arme havde samme bivirkningsprofil.

Rui-hua Xu, der som onkolog ved afdeling for medicinsk onkologi på Sun Yat-sen Universitetet i den kinesiske by Guangzhou, gør i en pressemeddelelse opmærksom på, at kræft i næsesvælget er en lumsk sygdom, som typisk diagnosticeres i et sent sygdomsstadie, hvor der aktuelt er ganske få behandlingsmuligheder. Onkologen anser det udvidede respons som et stort fremskridt, der også få en rosende bemærkning med på vejen af ASCOs cheflæge og vicepræsident Julie R. Gralow.

Toripalimab virker ved at blokere PD-1-receptoren på overfladen af immunforsvarets T-celler. Det forhindrer immuncellerne i at interagere med tumorcellernes kontrolposter i form af PD-1- og PD-2-ligander, der er i stand til at tænde T-cellernes selvmordsprogram, så immuncellerne dør allerede inden de har kunnet mobilisere et angreb mod tumorcellerne. Ved at blokere T-cellernes PD-1-receptorer, camouflerer toripalimab immuncellerne i sådan en grad, at de uopdaget kan trænge ind i kræftcellen. På den måde både bevarer og styrker toripalimab immunforsvaret i sin kamp mod tumoren.

Kina er ikke Danmark

Selv om resultaterne fra JUPITER-02-studiet bliver blæst ud med trompet og fanfare, har danske Christian von Buchwald, professor i øre-næse-halskirurgi umiddelbart svært ved at se, hvad man kan bruge det til herhjemme. For det første fordi danskerne sjældent får cancer i næsesvælg og ofte ikke af samme grund som kineserne - for det andet fordi Kina ser ud til at forfølge en anden behandlingsstrategi ved loko-regionalt recidiv end Danmark, der i højere grad er baseret på kirurgi.

Nasopharyngeal carcinoma er én af de hyppigste former for cancer i Kina - især i den sydøstlige del. Sygdommen er her først og fremmest udløst af Epstein-Barr virus (EBV), der også udløser mononukleose (velkendt herhjemme). Man kan også godt ryge og drikke sig til sygdommen, hvilket oftere er tilfælde i Danmark end i Kina. Men langt de fleste steder i Kina, hvor disse studier er lavet, er canceren udløst af virus. Og da sygdommen typisk udvikler sig mere aggressivt hvis den er udløst af af alkohol og tobak, skal man efter hans vurdering være varsom med at bruge resultaterne fra Kina i en dansk kontekst.

“Hvis jeg skal kritisere de kinesiske forskere lidt, så er deres resultater svære at overføre til danske forhold, både fordi de to lande har forskellige patientpopulationer og forskellige behandlingsstrategier i bekæmpelse af sygdommen,” siger Christian von Buchwald, der som kirurg godt kender sine egne begrænsninger på det onkologiske område og derfor har nærlæst Late Breaking Abstractet sammen med en biokemiker, postdoc Simone Kloch Bendtsen, der har lavet en PhD i cancer immunterapi.

Som et eksempel på en forskel, nævner han, at kineserne kun har inkluderet patienter, der ikke tidligere har fået kemo mod denne indikation. Det ville udelukke stort set alle danske patienter på nær dem, der viser sig ikke at kunne tåle det.

“Alle danskere med næsesvælgs-cancer får i henhold til vore guidelines stråling plus kemoterapi. Studiet siger ikke noget om disse patienter, da forsøgsdeltagerne aldrig før har fået kemo men får det nye stof sammen med kemo. Om de har sat disse inklusionskriterier op, fordi de har andre guidelines i Kina, er svært at svare på,” siger Christian von Buchwald. Han undrer sig også over, hvorfor de kinesiske patienter kun modtager stråling som førstelinjebehandling, når flere vægtige studier har dokumenteret, at patienterne får større gavn af både stråling og kemoterapi.

“Det er selvfølgelig kun godt at blive gjort opmærksom på, at der er kommet en ny immunterapi, som kan give øget overlevelse - og at det er den vej, man skal gå i forhold til de patienter, der har udviklet sygdommen pga. virus. Men herhjemme er det kun omkring 50 procent af patientgruppen, der har fået sygdommen af den grund. Og så bliver det svært at bruge data.”

Et resultat, han synes er værd at lægge mærke til, er, at svære bivirkninger fylder lige meget i placebo- og behandlingsarmen. Knap 90 procent af patienterne oplever svære bivirkninger. 39,7 procent af patienterne, der får toripalimab får immunrelaterede adverse events, som det ikke oplyses hvad er, imens dette gælder for 18,9 procent af placebogruppen. Af dem får 7,5 procent over grad 3 immunrelaterede bivirkninger mod kun 0.7 procent i placebogruppen. 

“Selvom det overordnede antal adverse events er ens, er der altså forskel på de immunrelaterede adverse events imellem de to behandlinger, der kun kan skyldes toripalimab. Men at man har været i stand til at tøjle disse er jo kun glædeligt,” siger Simone Kloch Bendtsen, der nævner, at det er det, der ligger i betegnelsen ‘managable safety profile’ i Late Breaking Abstract.

Lokalt tilbagefald opereres væk

En anden grund til, at JUPITER-02-resultaterne efter Christian von Buchwalds vurdering ikke får den store gennemslagskraft herhjemme, er, at Danmark som regel tilbyder sådanne patienter kirurgi frem for medicinsk behandling.

“I Danmark opererer vi sådanne patienter. Det sker ved, at vi klapper mellemansigtet op og går ind og fjerner recidiv i næsesvælgets bagvæg. Er tilbagefaldet lokaliseret til lymfeknuder på halsen, opereres patienten også. Det sker i form af en halsdissektion. Og det har vi så stor succes med, at vi også opererer patienter fra Norge og Sverige. På dem, der er operable og således udelukkende har tilbagefald i næsesvælget og i halsens lymfeknuder, opnår vi særdeles gode resultater, som vi derfor også har fået publiceret. Her går vi efter helbredelse,” siger Christian von Buchwald.

Hvor stort et sammenfald, der er mellem den type patienter han og hans kolleger opererer, og dem, der er indlemmet i det kinesiske studie, fremgår ikke af abstractet. 

“Der står, at det er dem, der allerede har avanceret kræft, da diagnosen stilles første gang, eller som har tilbagefald. Men der står ikke noget om, hvor tilbagefaldet er - om der er tale om fjernmetastaser eller lokalt tilbagefald. Der må man lytte til foredraget for at blive klogere,” siger han.

Inge Marie Svane, der er leder af Nationalt Center for Cancer Immunterapi (CCIT-DK), ser større perspektiver ved immunterapien og JUPITER-02's resultater. 

"Toripalimab er et anti-PD1 antistof så svarende til nivolumab og pembrolizumab. Så det er jo ikke et nyt target. Det nye er, at man for første gang viser at et PD1-antistof i kombination med første linje kemoterapi øger overlevelsen for hovedhalskræftpatienterne signifikant. Aktuelt kan man først bruge PD1 antistofbehandling (pembrolizumab) som anden linje og som monoterapi," siger Inge Marie Svane og fortsætter:

"De nye data kan føre til, at anti-PD1 flytter frem i behandlingsrækkefølgen og dermed kan lagt flere patienter få den tilbudt, når den er godkendt. At øge et års overlevelsen med 20 procent er markant!".