Inden ESMO: Her er de seneste års mest omtalte landvindinger

Nye behandlingskombinationer, præcisionsmedicin, molekylær profilering, udvikling af nye teknologier til sekventering, en udvidet forståelser af immunsystemets potentiale, tværgående behandlinger, udvikling af nye klasser af antistoffer samt identifikation af biomarkører til tidlig diagnostik af kræftsygdom.

Dette er blot nogle af de mange fremskridt, kræftbehandlingen har undergået de seneste år.

På tæsklen til at den virtuelle ESMO2020 kongres har Onkologisk Tidsskrift her samlet 12 af de landvindinger på kræftområdet, som har tiltrukket sig mest opmærksomhed fra såvel videnskabelige selskaber, organisationer, sundhedsmyndigheder, farmaindustrien og de medicinske- og de sundhedsfaglige medier. 

I perioden fra 2007 til 2017 steg antallet af medicinske tidsskrifter med ordet ’cancer’ i titlen fra 28.000 til 120.000. En firedobling på bare ti år. Videnskaben og forskningen står aldrig stille, og når de sidste virtuelle præsentationer er løbet af stablen på årets ESMO, vil listen igen kunne opdateres med nye studiedata. 

 

{slider title="CAR-T-celleterapi: Et kæmpe teknologisk og medicinsk fremskridt" open="false" alias="car-t"}

I Europa og USA er anvendelsen af CAR-T celleterapi (Chimeric Antigen Receptor Therapy) i hastig vækst, især inden for hæmatologien har behandlingsformen vist potentiale. I Danmark har Medicinrådet dog indtil videre vendt tomlen ned af. Det til trods for, at CAR-T-celleterapi på Rigshospitalets hjemmeside beskrives som "et kæmpe teknologisk og medicinsk fremskridt, der flytter grænserne for, hvordan vi kan angribe kræftsygdom."

Ved CAR-T-celleterapi høstes patientens egne hvide blodlegemer (T-celler). Cellerne bliver opformeret og genmodificeret i et laboratorium. De tilføres et virus, der gør dem i stand til at genkende overfladestrukturer, som er særegne for kræftceller. De genmodificerede T-celler føres tilbage til patienten via en blodtransfusion, og de opformerede og genmodificerede T-celler angriber kræftcellerne. Behandlingen er skræddersyet til den enkelte patient, og i modsætning til en lang række af de nye, meget effektive og målrettede kræftmidler, der gives over meget lang tid – i visse tilfælde livslangt – er CAR-T-celleterapi en engangsbehandling.

CARTITUDE-1-studiet (myelomatose):

Samtlige patienter med relapseret eller refraktær myelomatose, inkluderet i fase Ib/II-studiet CARTITUDE-1, responderede på CAR-T-celleterapien JN-4528. Om end studiet er småt, er data meget lovende.

Effekten af JN-4528 viste sig tidligt og varede ved. Ni ud af ti patienter i studiet havde ikke progredieret efter ni måneders behandling. CARTITUDE-1 tilslutter sig således rækken af studier, der indikerer, at CAR-T-celleterapi er en meget lovende behandlingsform. Data blev præsenteret på ASCO 2020 (abstract 8505).

Data fra studiet viser, at 22 patienter (76 %) opnåede komplet respons (sCRs), seks (21 %) havde meget god effekt (VGPRs) og en enkelt (tre %) havde mindre god respons.

"Et flot resultat, som dog mangler at blive bekræftet i et stort klinisk studie," udtalte Niels Abildgaard, professor på Hæmatologisk afdeling ved Odense Universitetshospital i forbindelse med publiceringen af data.

Studiet inkluderede 29 patienter med RRMM diagnosticeret ud fra IMWG-kriterierne. Patienterne havde forud for studiet været i behandling med mindst tre andre kombinationsbehandlinger uden, at de havde haft tilstrækkelig effekt heraf, eller de var dobbelt-refraktære over for en PI og IMiD og havde modtaget anti CD-38-antistofbehandling.

{slider title="Vitrakvi (larotrectinib): Behandling baseret på tumorgenetik frem for histologi" alias="vitrakvi"}

Det Europæiske Lægemiddelagentur, EMA, udnævnte sidste år enzymhæmmeren Vitrakvi (larotrectinib) som ét af de seks vigtigste lægemiddelbidrag til folkesundheden i 2019.

Vitrakvi er det første godkendte kræftmiddel, som ikke er målrettet en specifik kræftform baseret på dennes histologi men i stedet er indiceret til voksne og pædiatriske patienter med TRK-fusionspositiv kræft.

Vitrakvi er en selektiv TRK-inhibitor, der targeterer TRK-proteinfamilien, som består af tropomyosinreceptor-kinaserne TRKA, TRKB og TRKC. Disse proteiner er kodet af generne NTRK1, NTRK2 og NTRK3. TRK-proteiner er involveret i nervecellers udvikling og overlevelse. Genfusionshændelser i NTRK1, NTRK2 eller NTRK3 kan  virke som onkogene drivere, der fremmer celledeling og overlevelse af tumorceller. NTRK-genfusioner forekommer i forskellige tumortyper hos børn og voksne.

Vitrakvi øger livskvaliteten hos børn og voksne

På ASCO’s virtuelle kongres i 2020 blev der præsenteret data (Abstract 3614), der viste, at Vitrakvi havde en klinisk meningsfuld effekt på livskvaliteten hos pædiatriske og voksne patienter med NTRK-genfusion-positiv kræft, samt at forbedringerne i livskvaliteten (QoL) indtraf hurtigt og varede ved over tid. Studiet inkluderede 74 voksne patienter og 52 børn og unge.

Efter to måneders behandling oplevede 69 procent af de voksne patienter og 75 procent af børnene forbedringer i QoL.

Medianvarigheden for forbedringerne i EORTC QLQ-C30 GHS og PedsQL samlet score var 12,0 måneder (område 1,7–20,3) blandt de voksne og ikke estimerbar (område 1,1–23,0) blandt børnene. 

{slider title="Kombinationsbehandling med Opdivo-Yervoy kaster fortsat flotte data af sig" alias="opdivo"}

PD-1-hæmmeren Opdivo (nivolumab) i kombination med CTLA-4-hæmmeren Yervoy (ipilimumab) fortsætter med at demonstrere vedvarende overlevelsesgevinster i ikke-småcellet lungekræft. Data, der viser markant nedsat risiko for recidiv hos patienter med metastatisk melanom, er også på listen over bemærkelsesværdige behandlingsfremskridt de senere år.

Checkmate-277 (3-årsdata):

Treårsdata fra Checkmate-277 viser, at behandling med Opdivo i kombination med Yervoy vedbliver at øge OS for patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) sammenlignet platinbaseret kemoterapi. Treårsdata blev præsenteret på ASCO 2020 (Abstrakt 9500) og viste, at 33 procent af NSCLC-patienterne i den eksperimentelle arm fortsat var i live efter tre år behandlingsstart sammenlignet med 22 procent i kontrolarmen. OS-gevinsten kunne dokumenteres uanset PD-L1 status (<1% eller ≥1%).

Suresh S. Ramalingam, der er vicedirektør på Winship Cancer Institute ved Emory University og  assisterende dekan for kræftforskning ved Emory School of Medicine udtalte i forbindelse med præsentationen af data:

"De treårige resultater fra CheckMate-227 viser tegn på vedvarende OS-gevinster ved nivolumab + ipilimumab i første linje behandling til ikke-småcellet lungekræft. Data bekræfter den allerede etablerede viden om, at dobbelt hæmning af PD-1 og CTLA-4 har potentiale til at levere dyb og holdbar respons for visse patienter."

Treårsdata viste ydermere, at Opdivo plus Yervoy forlængede tiden til progression eller død sammenlignet med kemoterapi. PFS efter tre år var 18 procent i den eksperimentelle arm og fire procent i kontrolarmen.

38 procent af NSCLC-patienterne med PD-L1 ≥en procent, som responderede på Opdivo-Yervoy, forblev i respons i tre år, mens det galt fire procent i kontrolarmen.

I forbindelse med præsentationen af data på ASCO udtalte Jon Lykkegaard Andersen, overlæge på onkologisk afdeling ved Herlev og Gentofte Hospital bl.a. følgende:

"Det, der kunne blive interessant, er længere opfølgning på studiet for at se fem års overlevelsen, og det sædvanlige store behov for at kunne udpege de patienter, der fra begyndelsen ville have en særlig stor gavn af denne form for kombinationsbehandling. Men alene det, at man som lungekræftlæge, nu kan tale om patienter, der lever i fem år med metastatisk sygdom, er en meget positiv ting, særligt for patienterne og deres pårørende."

Checkmate-9LA:

På ASCO 2020 blev de første data fra Checkmate-9LA præsenteret (Abstrakt 9501). Studiet har undersøgt Opdivo-Yervoy kombineret med kemoterapi (to runder) over for kemoterapi alene som førstelinjebehandling til metastaseret eller recidiveret NSCLC. Data fra interimanalysen viser, at kombinationsbehandlingen øger OS blandt patienterne, uanset PD-L1-udtryk.   

Martin Reck, chefforsker ved Lung Clinic Grosshansdorf i Tyskland og hovedforfatter på Checkmate-9LA, udtalte følgende i forbindelse med præsentationen af data på ASCO:

"Med disse resultater fra CheckMate-9LA har vi nu bevis for, at denne dobbelte immunterapi-kombination, når den administreres sammen med to cyklusser med kemoterapi, giver en overlevelsesgevinst - en fordel, der blev observeret tidligt og opretholdt efter et års opfølgning - og på tværs af centrale undergrupper af patienter. Efterhånden som data bliver mere modne, ser jeg potentialet for en forbedret overlevelsesgevinst over tid."

Interimanalysen fra CheckMate-9LA viste, at NSCLC-patienter i de centrale subgrupper i den eksperimentelle arm havde forbedringer på alle kliniske effektmål sammenlignet med patienterne i kontrolarmen. Den etårige generelle overlevelse var 63 procent i den eksperimentelle arm sammenlignet med 47 procent i kontrolarmen. Ved længere opfølgning (min, 12,7 måneder) vedblev patienterne i den eksperimentelle arm at leve længere med en generel overlevelsesmedian på 15,6 måneder sammenlignet med 10,9 måneder i kontrolarmen (HR 0,66, 95 procent Cl: 0,55-0,80).

Behandlingsrelaterede grad 3–4 bivirkninger blev rapporteret hos 47 procent af patienterne i den eksperimentelle arm  og 38 procent i kontrolarmen.

IMMUNED (adjuverende immunterapi):

Opdivo-Yervoy kombinationen har også vist overbevisende data i den adjuverende setting. Således viser data fra fase II-studiet IMMUNED, at adjuverende behandling med Opdivo-Yervoy giver en markant reduceret risiko for recidiv hos patienter med metastatisk melanom uden tegn på sygdom.

Data fra IMMUNED blev præsenteret på sidste års ESMO-kongres i Barcelona (Abstrakt LBA67). Professor Inge Marie Svane, leder af Nationalt Center for Cancer Immunterapi (CCIT-DK) har udtalt følgende om data:

"Det er en markant andel af patienterne, de har reddet fra tilbagefald. Det er en behandling med mange bivirkninger, men man ved, at uden behandling får stort set alle tilbagefald. Så det er helt klart det værd, når man kan gå ind og beskytte dem så godt. I Danmark har vi allerede talt om, at det ville være godt at kunne tilbyde kombinationen hos denne gruppe."

I IMMUNED blev 167 patienter med metastatisk modermærkekræft, som havde gennemgået operation eller strålebehandling, randomiseret til enten Opdivo-Yervoy, Opdivo alene eller placebo. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 28,4 måneder var den recidivfri overlevelse (RFS) signifikant længere for Opdivo sammenlignet med placebo (HR 0,56, 95 procent Cl 0,36 til 0,88) og for Opdivo-Yervoy sammenlignet med placebo (HR 0,23, 95 procent Cl, 0,13 til 0,41). 70 procent af patienterne, der havde fået Opdivo-Yervoy, havde ikke fået recidiv, mens det galdt 42 procent i Opdivo-gruppen og 14 procent i kontrolgruppen. Normalt vil 85 procent af disse patienter have fået recidiv inden for en toårig periode. Det var især de BRAF-muterede patienter, som havde gavn af Opdivo-Yervoy. Her var 87 procent recidivfri efter to år.

{slider title="Lynparza virker ikke kun på patienter med BRCA-muteret æggestokkræft" alias="lynparza"}

På baggrund af meget overbevisende OS-data godkendte det europæiske lægemiddelagentur, EMA, tilbage i 2014 PARP-hæmmeren Lynparza (olaparib) til behandling af patienter med BRCA-muteret ovariecancer. De senere års forskning har gjort det klart, at Lynparza også har signifikant effektivt i andre solide tumorer.

PROfound-studiet (prostatakræft):

Lynparza bedrer tumorresponset og øger OS blandt BRCA1/2-muterede patienter med kastrationsresistent, metastatisk prostatakræft sammenlignet med den nye generation af antiandrogene-præparater. Det viser data fra PROfound-studiet, som er det første fase III-studie på Lynparza til prostatakræft. Data er publiceret i New England Journal of Medicine. 

Data fra PROfound bekræfter samtidig, hvad tre fase II-studier, TAPUR, GALAHAD og TRITON2 har indikeret: PARP-hæmmere, som Lynparza, øger både PFS og OS blandt patienter med kastrationsresistent, metastatisk prostatakræft med bestemte mutationer. 

Som kommentar til data fra PROfound har Andreas Røder, professor i urologi ved Københavns Universitet og leder af Copenhagen Prostate Cancer Center, udtalt følgende:

"Den er første milesten på vejen mod mere personlig medicin indenfor prostatakræft, hvor den enkelte patients genetik er med til at fastlægge behandling."

I PROfound studiet var patienterne opdelt i to kohorter. Kohorte A (245 patienter) bestod af patienter med mindst én mutation i BRCA1, BRCA2 eller ATM, mens kohorte B (142 patienter) bestod af patienter med mutationer i et eller flere af 12 præspecificerede gener. Patienterne blev randomiseret (2:1) til Lynparza eller enten enzalutamid eller abiraterone. Det primære endemål var PFS.

I kohorte A var PFS signifikant længere i Lynparza-armen end i kontrolarmen (7,4 måneder vs. 3,6 måneder). Der blev også observeret en signifikant fordel i Lynparza-armen, hvad angik ORR og tid til smerteprogression. Billeddannelsesbaseret PFS i den samlede population faldt også ud til fordel for Lynparza.

Den samlede gennemsnitlige overlevelse i kohorte A var 18,5 måneder i Lynparza-armen og 15,1 måneder i kontrolarmen. 81 procent af de patienter i kontrolarmen, der progredierede, krydsede over til Lynparza. 

TAPUR- og POLO-studiet (bugspytkirtelkræft):

Lynparza lader også til at komme til at spille en rolle i behandlingen af fremskreden bugspytkirtelkræft hos BRCA1/2-muterede patienter. Det viser bl.a. data fra TAPUR- studiet, som blev præsenteret på ASCO 2020.

TAPUR-studiet bestod af to kohorter, hvoraf den ene kohorte bestod af 30 BRCA1/2-muterede patienter med  avanceret bugspytkirtelkræft, der tidligere var behandlet med platinbaseret kemoterapi (Abstrakt 4637). Deres muligheder for standardbehandling var ophørte, de havde målbar sygdom, passende organfunktion og en ECOG-resultatstatus på 0-2. Den anden kohorte bestod af BRCA1/2-muterede patienter med avanceret prostatakræft.

Hos de 26 patienter i bugspytkirtelkræft-kohorten, der kunne evalueres for effekt, havde 31 procent af patienterne enten objektiv respons (delvis respons hos én patient) eller stabil sygdom i min. fire måneder (syv patienter).

Chief Medical Officer i ASCO, Richard L. Schilsky, har sagt følgende om data fra TAPUR-studiet:

"Det giver mening, at en målrettet terapi, der fungerer godt og er godkendt til en type kræft med en bestemt mutation, også kan være effektiv for andre typer kræft med den samme mutation, og TAPUR leverer data fra en bredere population af patienter, end der var inkluderet i pivotale forsøg med olaparib i disse indikationer og understøtter præparatets sikkerhed og effekt hos patienter med omfattende forudgående behandling."

Et andet studie, POLO-studiet, præsenteret på ASCO i 2019, har også vist effekt af Lynparza som behandling til bugspytkirtelkræft. POLO-studiet viser, at Lynparza fordobler tiden til tumorvækst hos de patienter, der har en medfødt mutation BRCA-genet (gBRCAm). De inkluderede patienter havde modtaget mindst 16 ugers førstelinje platinbaseret kemoterapi forud for behandlingsstart.

Som reaktion på data fra POLO-studiet udtalte Benny Vittrup, specialeansvarlig overlæge og leder af den onkologiske del af Pancreas-centret på Herlev Hospital følgende:

"For første gang er vi optimistiske over muligheden for at få en målrettet eller skræddersyet, individuel behandling til disse patienter. Det er spændende og befriende, at den mulighed er kommet til patienter med pancreascancer, der er en skrækkelig sygdom, som vi ikke har set nogen gennembrud for i lang tid."

SOLO2-studiet (æggestokkræft): 

Vedligeholdelsesbehandling med Lynparza medfører en hidtil uset forbedring i OS på knap 13 måneder hos BRCA-muterede patienter med platin-sensitiv æggestokkræft. Det viser data fra den endelige opgørelse af SOLO2-studiet, som blev præsenteret på ASCO 2020 (Abstract 6002).

Mansoor Mirza, overlæge på Rigshospitalets Onkologiske Klinik, udtalte i forbindelse med præsentationen af data fra SOLO2:

"Tablet-behandlingen olaparib har tidligere vist rigtig god effekt i form af forbedring af den progressionsfri overlevelse – og studiet, som nu er præsenteret, sender et klart signal om, at vi har fat i noget rigtig her. Det er det første fase III studie på en PARP-hæmmere, som viser så markant en øget samlet overlevelse. Patienter lever op til 12,9 måneder længere ved behandling med olaparib."

Ved den endelige opgørelse var medianopfølgningen 65 måneder i begge behandlingsarme. En langvarig behandlingsfordel blev observeret ved behandling med Lynparza sammenlignet med placebo med en OS HR på 0,74 (95 % konfidensinterval [CI] 0,54–1,00) i det fulde analysesæt (FAS; ujusteret til crossover; 38,4 procent af patienterne i placebo-armen krydsede over til en PARP-hæmmer). Ifølge et Kaplan-Meier-skøn var 28,3 procent af patienterne i olaparib-armen sammenlignet med 12,8 procent af patienterne i kontrolarmen og havde stadig ikke modtaget efterfølgende behandling efter fem års behandling; 42,1 procent af olaparib-patienterne mod 33,2 procent af placebo-patienterne var i live.

Det bør tilføjes, at Medicinrådet i slutningen af april 2020 udgav en behandlingsvejledning for BRCA-muteret kræft i æggestokke, æggeledere eller primær kræft i bughulen. Heraf fremgår det, at nydiagnosticerede patienter med avanceret BRCA-muteret high-grade epitelial kræft i æggestokkene, æggelederne eller primær kræft i bughinden, som ikke er kandidater til bevacizumab bør behandles med olaparib som førstelinje vedligeholdelsesbehandling, såfremt de opfylder kriterierne for påbegyndelse af behandling. 

Fagudvalget vurderer endvidere, at bivirkninger forbundet med behandling med Lynparza for størstedelen er af let eller moderat sværhedsgrad, samt at størstedelen af bivirkningerne er reversible ved dosisreduktion, og generelt ikke kræver afbrydelse af behandlingen. 

PAOLA-1-studiet (æggestokkræft):

Lynparza i kombination med avastin er effektivt som standard vedligeholdelsesbehandling til patienter med nydiagnosticeret, fremskreden high-grade BRCA-1/2-muteret æggestokkræft i forlængelse af kemoterapi. Kombinationsbehandlingen forbedrer PFS, viser resultaterne fra det internationale fase III PAOLA-1 forsøg, som blev præsenteret på ASCO 2020 (Abstrakt 6039).

Trine Jacobi Nøttrup, medforfatter til PAOLA-1-studiet og overlæge på Rigshospitalets onkologiske klinik, udtalte følgende i forbindelse med præsentationen af data på ASCO 2020:

"I PAOLA-1 gav vedligeholdelse olaparib plus bevacizumab en betydelig progressions fri overlevelse versus placebo plus bevacizumab i alle analyserede punkter, uanset om de havde BRCA1m eller BRCA2m. Den mediane progressions frie overlevelse i kontrolarmen foreslår en rolle for bevacizumab i denne undergruppe, og the hazard ratio versus en aktiv kontrolarm viser værdien af at tilføje vedligeholdelsesbehandlingen olaparib til bevacizumab."

Den mediane PFS var henholdsvis 24,1 og 27,4 måneder i BRCA1m - og BRCA2m-patienter. Ved primær data cut off var andelen af BRCA1m patienter, der modtog olaparib plus bevacizumab og var progressionsfrie efter henholdsvis et og to år, 95 procent og 73 procent (mod 70% og 29% for placebo plus bevacizumab). For BRCA2m patienter var andelen 89 procent og 84 procent (mod 84% og 53% i placebogruppen).

{slider title="Keytruda fortsætter med at vise effekt på tværs af kræftdiagnoser" alias="keytruda"}

Siden Keytruda (pembrolizumab) blev godkendt til behandling af avanceret melanom, er PD-L1-hæmmeren vedblevet med at inkassere nye terapeutiske indikationer. Den linde strøm af tilkomne studiedata peger på, at indikationsudvidelserne ikke har nået et maksimum endnu.

Immunterapi i form af checkpoint-inhibitorer har de seneste godt 15 år fundet plads i standardbehandlingen af mange forskellige kræftformer. Først i behandlingen af malignt melanom, og siden hen i behandlingen af andre solide og hæmatologiske kræftformer. Det forventes, at behandling med immunterapi i de kommende år vil finde anvendelse til en endnu bredere pallette af kræftsygdomme. Den samlede overlevelse blandt kræftpatienter er steget i takt med udviklingen af immunterapi.

Pembrolizumab var sammen med nivolumab de første anti-PD-1-antistoffer, der blev godkendt til behandling af dissemineret melanom i alle linjer. Senest har data fra EORTC 1325/KN-054-studiet vist, at pembrolizumab giver en vedvarende reduktion i risikoen for recidiv blandt højrisikopatienter opereret for stadie III melanom på tværs af subgrupper. Data blev præsenteret på ASCO 2020, og dokumenterede, at den 3-årige kumulative forekomst af fjernmetastase var 22,3 procent i den eksperimentelle arm overfor 37,3 procent i kontrolarmen (HR 0,55, 95% CI 0,44-0,69). Data har ført til, at FDA og EMA har godkendt pembrolizumab som adjuverende behandling.

Ud over at være godkendt til fremskreden melanom er pembrolizumab som monoterapi og i kombination med andre immunterapeutiske stoffer eller kemoterapi godkendt i en række andre indikationer. 

Udviklingsprogrammet for pembrolizumab rummer et væld af studier, men følgende studier repræsenterer nogle af de mest relevante data, der er publiceret fra programmet de senere år:

KEYNOTE-048	Pembrolizumab som monoterapi eller kombination med kemoterapi til tidligere ubehandlet recidiverende eller metastatisk HNSCC
KEYNOTE-189	Pembrolizumab plus kemoterapi til behandlingsnaiv NSCLC
KEYNOTE-024 (5-årsdata)	Pembrolizumab som monoterapi i avanceret NSCLC (data præsenteres på ESMO i år)
KEYNOTE-590	Pembrolizumab plus kemoterapi til lokalavanceret eller metastatisk kræft i spiserøret
KEYNOTE-204	Pembrolizumab som monoterapi til relapseret/refraktær Hodgkin Lymfom
KEYNOTE-426	Pembrolizumab plus axitinib til avanceret renal celle karcinom
EORTC 1325/KEYNOTE-054 (3-årsdata)	Pembrolizumab som adjuverende behandling til højrisikopatienter med melanom i stadie III
KEYNOTE-355	Pembrolizumab plus kemoterapi til triple-negativ brystkræft
KEYNOTE-052 (2-årsdata)	Pembrolizumab som monoterapi til cisplatin-uegnet lokalavanceret eller metastatisk urotelial kræft.
KEYNOTE-177	Pembrolizumab som monoterapi til dMMR/MSIH metastatisk kolorektalkræft

Neden for følger en uddybning af data fra fire udvalgte studier, som har fået særlig opmærksomhed i danske medier og i de videnskabelige fora de senere år.

2-årsdata fra KN-189

Pembrolizumab har bl.a. vist sig at øge OS markant, når det administreres i kombination med platinbaseret kemoterapi i behandlingsnaive patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Opdaterede resultater fra KN-189-studiet viste, at pembrolizumab i første linje fortsat viste forbedrede resultater i forhold til OS, PFS, total responsrate og tid fra randomisering til objektiv tumorudvikling ved næste behandlingslinje efter to års behandling. Efter to år var 45,7 procent i pembrolizumab-armen mod 27,3 procent i kontrolarmen. PFS efter to år var henholdsvis 22,0 og 3,4 procent. Disse data blev præsenteret på ASCO 2020 (abstrakt 9582). 

Medicinrådet har på baggrund af KN-189 godkendt pembrolizumab plus dublet kemoterapi til behandling af NSCLC i første linje til patienter med en TPS på en-50 procent. I forbindelse med publiceringen af toårsdata på ASCO udtalte Jon Lykkegaard Andersen, overlæge på onkologisk afdeling, Herlev og Gentofte Hospital og medlem af ledelsen i Dansk Lungecancer Gruppe følgende:

»(…) Studiet bekræfter blot, at resultaterne fortsat efter længere opfølgning er gode og særligt, at der for gruppen med en negativ PD-L1 ekspression er stor gavnlig effekt. Medicinrådet er aktuelt i gang med en revurdering af et tidligere afslag på behandling til netop denne gruppe, og vi håber, at data nu er så gode, at det kan føre til en godkendelse efter sommerferien."

Udvidelsen af godkendelsen til også at inkludere de PD-L1-negative har endnu ikke fundet sted.

Lovende behandling til HNSCC

Også til patienter med lokalt uhelbredelig tilbagevendende eller metastatisk pladecellecarcinom i hoved og halsregionen (HNSCC) har pembrolizumab vist sig at være en lovende behandlingsmulighed i første linje, viser data fra KN-048.

I KN-048 var patienterne inddelt efter PD-L1-udtryk, p16-status og performancestatus og randomiseret til pembrolizumab alene, pembrolizumab plus kemoterapi eller Erbitux (cetuximab) plus kemoterapi. Data viser, at pembrolizumab alene og i kombination med kemoterapi gav en OS-gevinst sammenlignet med cetuximab plus kemoterapi. OS-gevinsten var mest markant i patienter med CPS på 20 eller mere. Efter to års behandling var cirka 14 procent flere patienter i pembrolizumab-armene i live sammenlignet med cetuximab-armen.

"Der er relativt få patienter i denne gruppe, der overlever efter to år, og derfor er en forbedring på 14 procent en væsentlig størrelse," lød Niels Gyldenkerne, overlæge, onkologisk afdeling, Odense Universitetshospital kommentar til data, da de blev præsenteret på ASCO 2020.

I juni 2020 anbefalede Medicinrådet pembrolizumab som monoterapi eller i kombination med kemoterapi i første linje til behandling af patienter med recidiverende eller metastatisk HNSCC. Anbefalingen forventes at være relevant for cirka 85 procent af de relevante patienter.

Øger PFS ved triple negativ brystkræft

Triple-negativ brystkræft er hverken drevet af østrogen, progesteron eller HER2, hvilket har betydet, at de målrettede behandlinger har haft ringe eller ingen effekt på subpopulationen. I kombination med kemoterapi har pembrolizumab imidlertid vist sig at forbedre PFS signifikant sammenlignet med kemoterapi alene hos patienter med triple-negativ brystkræft, hvis tumorer udtrykker PD-L1 (CPS ≥10). Det viser data fra KN-355.

En interimsanalyse fra KN-355, udført af en uafhængig datamonitoreringskomité, har, ifølge firmaet MSD, vist, at førstelinjebehandling med pembrolizumab plus kemoterapi giver en statistisk signifikant og klinisk meningsfulde forbedring over for kemoterapi alene. KN-355 fortsætter uden ændringer med henblik på at evaluere det andet primære endepunkt, OS.

"Triple-negativ brystkræft er en aggressiv cancersygdom. Det er meget opmuntrende, at Keytruda i kombination med kemoterapi nu har vist positive resultater både som en førstelinjebehandling i et metastatisk setup som i dette forsøg, og som neoadjuverende terapi i Keynote-522-studiet," udtaler Dr. Roger M. Perimutter, formand for Merck Research Laboratories, i forbindelse med publiceringen af data.

Øger OS ved metastatisk kolorektalkræft

"Jeg spår, at immunterapi vil blive standard til danske tarmkræftpatienter med mikrosatellitinstabilitet inden for to år." Sådan sagde Lars Henrik Jensen, overlæge på onkologisk afdeling, Vejle Sygehus, da data fra KN-177 blev præsenteret på Plenary session på ASCO 2020 (Abstrakt LBA4).

Den optimistiske udtalelse fulgte efter, at data fra KN-177 havde vist, at pembrolizumab  øger PFS markant hos patienter med metastatisk kolorektalkræft med mikrosatellitinstabilitet over for kemoterapi. Data viste, at den mediane PFS i den eksperimentelle arm var 16,5 måneder versus 8,2 måneder i kontrolarmen. Det har været kendt i noget tid, at kolorektalkræft-patienter med mikrosatellitinstabilitet kan have udtalt følsomhed over for immunterapi, men KN-177 er det første studie, som har påvist den markante effekt i første linje.

"Effekten er meget overbevisende, når man ser, at ca. halvdelen er progressionsfri ved et år – og næsten lige så mange efter to år. Det har vi aldrig set ved den tidligere standardbehandling, kemoterapi. Samtidig har immunterapi overbevisende få bivirkninger hos denne patientgruppe, hvor kun en tredjedel af mængden af alvorlige bivirkninger sammenlignet med kemoterapi - 22 procent mod 66 procent," sagde Lars Henrik Jensen i forbindelse med ASCO 2020.

{slider title="Femårsdata fra COMBI-AD: Tafinlar og Mekinist forebygger recidiv hos melanom-patienter" alias="tafinlar"}

Enzymhæmmerne Tafinlar (dabrafenib) og Mekinist (trametinib) forebygger recidiv hos mere end halvdelen af patienter med BRAF-muteret fremskreden melanom. Det viser femårsdata fra COMBI-AD-studiet, der har inkluderet patienter med BRAC-muteret melanom, som har fået foretaget komplet resektion af tumor.

Femårsdata fra COMBI-AD blev præsenteret på ASCO 2020. Data viser, at 52 procent af patienterne behandlet med adjuverende Tafinlar og Mekinist var i live, og havde ikke oplevet recidiv efter fem år. Det galt 36 procent af  patienterne i kontrolarmen (placebo). Denne andel stemmer overens med de typiske overlevelsesrater uden recidiv, der observeres blandt patienter med stadie-III modermærkekræft. Data fra COMBI-AD viser videre, at adjuverende Tafinlar-Mekinist giver en langsigtet recidivfri overlevelse (RFS) blandt højrisikopatienter diagnosticeret med stadie III, BRAF-muteret modermærkekræft:  

Den konsistente RFS-fordel blev observeret i alle AJCC 7 stadie III undergrupper på aktiv behandling. Median RFS var endnu ikke nået ved femårs data cut-off for patienter i behandling med de to enzymhæmmere, hvilket tyder på en langsigtet fordel ved målrettet adjuverende behandling. Median RFS var 16,6 måneder for patienterne i kontrolarmen.

Axel Hauschild, professor og læge på Dermatologisk Afdeling ved Universitetshospitalet Schleswig-Holsten i Tyskland udtalte i forbindelse med offentliggørelsen af studiet.

"Fem år er en klinisk og følelsesmæssigt betydningsfuld milepæl for patienterne, og en tilbagevendende BRAC-modermærkekræft kan være farligere og mere besværlig at behandle end den indledende sygdom, når det først har spredt sig til de andre organer. De holdbare og langsigtede resultater, der ses blandt patienterne i COMBI-AD studiet understreger den vigtige rolle, targeteret behandling har i den adjuverende fase."

{slider title="Femårsdata fra ALEX: Alecenza forbedrer OS signifikant hos patienter med ALK-positiv NSCLC" alias="alex"}

Efter fem års opfølgning har fase III-studiet ALEX endnu ikke nået medianen i generel overlevelse hos de ALK-positive NSCLC-patienter, der er blevet behandlet med Alecenza (alectinib). De opdaterede data viser, at 62,5 procent af patienterne fortsat er i live fem år efter behandlingsstart.

Femårsdata fra ALEX blev præsenteret på ASCO 2020 (abstrakt 9518). Studiet er det første globale fase III-studie af next-generation ALK-inhibitorer, der viser en klinisk meningsfuld OS-gevinst efter fem år sammenlignet med ALK/ROS-hæmmeren crizotinib i ALK-positiv NSCLC. Efter fem år var 45,5 procent patienter i kontrolarmen i live, og mediantiden var opnået i løbet af det femte behandlings-år.

Jens Benn Sørensen, overlæge ved Rigshospitalets onkologiske afdeling, havde følgende kommentar til data, da de blev præsenteret på ASCO 2020:

"Det er selvfølgelig meget positivt, at forskerne stadig ikke kan konkludere, hvad der er medianen. Det viser bare, at lægemidlet virker godt mod fremskreden ikke-småcellet lungekræft med denne drivermutation, og at patienterne fortsat overlever."

Overlevelsen for patienter med NSCLC uden en kendt drivermutation er langt fra lige så høj. Blandt disse patienter er det kun mellem 2 og 5 %, der overlever mere end fem år fra diagnosetidspunktet.

{slider title="Cabometyx styrker effekten af immunterapi i ubehandlet nyrekræft" alias="cabometyx"}

En kombinationsbehandling med en daglig dosis Cabometyx (cabozantinib) og Opdivo (nivolumab), forbedrer OS blandt patienter med fremskreden nyrekræft, som ikke tidligere har modtaget behandling, sammenlignet med behandling med tyrosinkinasehæmmeren sunitinib. Det viser data fra CheckMate-9ER-studiet. 

CheckMate-9ER viser, at Cabometyx-Opdivo signifikant forbedrer PFS hos patienter med behandlingsnaiv nyrekræft. PFS var studiets primære endepunkt. Data viser videre, at Cabometyx-Opdivo også forbedrer den samlede overlevelse.

Toni Choueiri, læge og direktør for Lank Center for Genitourinary Oncology ved Dana-Farber Cancer Institute har udtalt følgende om data fra CheckMate-9ER.

"Resultaterne fra det pivotale CheckMate-9ER-forsøg viser tydeligt, at kombinationen af cabozantinib plus nivolumab giver en klinisk meningsfuld fordel ved de vigtigste effektmål for progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse for tidligere ubehandlede patienter med nyrekræft."

{slider title="Nye antiandrogene præparater øger OS for patienter med prostatakræft før metastaser" alias="antiandrogen"}

Tre fase III-studier fremlagt på ASCO 2020 sætter to streger under, at den nye generation af antiandrogene præparater øger OS ved kastrationsresistent prostatakræft, hvis behandlingen startes op, før patienterne får synlige metastaser.

Fase III-studierne, PROSPER, SPARTAN og ARAMIS er designet uafhængigt af hinanden med forskellige præparater, udviklet af forskellige firmaer,  men deres forsøgsdesign er stort set identiske, og data ligeså. De viser, at det reducerer risikoen for død hos gruppen af patienter med kastrationsresistent prostatakræft og hurtigt fordoblende PSA-tal, hvis patienterne behandles med enten Xtandi (enzalutamid), Erleada (apalutamid) eller Nubeqa (darolutamid) i kombination med ADT, førend de udvikler synlige metastaser.  

Kort opsummeret viser data fra de tre studier, at

• Enzalutamid plus ADT giver en øget median overlevelse på 11 måneder svarende til 27 %, sammenlignet med ADT plus placebo (PROSPER (Abstrakt 5515))
• Apalutamid plus ADT giver en øget median overlevelse på 14 måneder svarende til 22 % sammenlignet med ADT plus placebo (SPARTAN (Abstrakt 5516)).
• Darolutamid plus ADT giver en øget median overlevelse på 14,9 måneder svarende til 31 % sammenlignet med ADT plus placebo (ARAMIS (Abstrakt 5514)).

{slider title="Immunterapi giver nyt håb til patienter med leverkræft" alias="immun"}

Kombinationsbehandling med PD-L1-hæmmeren Tecentriq (atezolizumab) og VEGF-hæmmeren Avastin (bevacizumab) forbedrer OS og PFS signifikant hos patienter med ikke-resekterbar hepatocellulært karcinom (HCC) sammenlignet med standardbehandling. Det viser data fra IMbrave150, der blev præsenteret på ESMO Asia sidste år.

Dengang udtalte Ann-Lii Cheng, studiets førsteforfatter og direktør for National Taiwan University Cancer Center, Taipei i Taiwan følgende:

"Dette er den første undersøgelse i 11 år, der viser en forbedring i overlevelsen med en ny førstelinjebehandling sammenlignet med sorafenib, som har været standardbehandling i hele denne tid. Atezolizumab plus bevacizumab har potentialet til at være en praksisændrende behandlingsmulighed ved hepatocellulært karcinom."

I fase III-studiet IMbrave150 blev 501 patienter med ikke-resekterbar HCC randomiseret 2:1 til enten en kombination af Tecentriq og Avastin eller Nexavar (sorafenib). Patienterne fortsatte behandlingen, indtil de oplevede uacceptabel toksicitet eller ikke længere havde klinisk fordel af behandlingen.

Resultaterne viste, at HR for OS var 0,58 efter en median opfølgning på 8,6 måneder. Median OS var endnu ikke nået for Tecentriq plus Avastin, mens den var 13,2 måneder for de patienter, der var randomiseret til behandling med Nexavar. Den mediane PFS blev også signifikant forøget ved behandling med Tecentriq plus Avastin sammenlignet med Nexavar (6,8 måneder versus 4,3 måneder).

Den samlede responsrate var mere end dobbelt så høj med Tecentriq plus Avastin versus Nexavar (27 % versus 12 %) baseret på uafhængig vurdering ved anvendelse af RECIST 1.1-kriterier. Samme tendens sås ved anvendelse af HCC mRECIST-kriterier (33 % versus 13 %). Ydermere viser data, at Tecentriq plus Avastin forsinker forringelse i livskvalitet sammenlignet med Nexavar.

{slider title="NELSON-studiet: Lungekræftscreening af rygere bør indføres i hele Europa" alias="nelson"}

Hver femte danske dødsfald relateret til lungekræft ville kunne forhindres, hvis Danmark indførte et CT-baseret screeningsprogram for lungekræft. Det vurderer den hollandske screeningsekspert, Harry J. de Koning, som har udført Europas største studie nogensinde om effekten af at screene tidligere og nuværende rygere.

Ifølge Harry J. de Koning, Ph.D., Erasmus Medical Center i Rotterdam, Holland, som er førsteforfatter på det store, randomiserede hollandsk-belgiske NELSON-studie, publiceret januar 2020 i New England Journal of Medicine, så viser hans og kollegaernes undersøgelse, at 39 procent kvinder (og op imod 61 procent kvinder i særlige risiko) og 26 procent mænd kan behandles i tide og undgå at dø af lungekræft, hvis de indgår i et screeningsprogram baseret på regelmæssige lavdosis CT-scanninger (LDCT). 

Harry J. de Koning har udtalt følgende i forbindelse med publikationen af data:

"Vi har nu tilstrækkelig evidens for at gå i gang med at iværksætte screeningsprogrammer i Europa. Der er ingen argumenter for fortsat at forsinke igangsættelser af screeningsprogrammer, som vil kunne finde kræft i så tidlige stadier, at patienterne vil kunne blive helbredte i stedet for at dø af deres lungecancer."

Ifølge studiet var ratioen for reduktion af dødelighed af lungekræft i de screenede og ikke-screenede grupper 0,75 efter otte år (95% Cl 0,59-0,95, P = 0,015), 0,76 efter ni år (95% Cl 0,60-0,95, P = 0,012), og 0,74 efter ti år (95% Cl 0,60-0,91, P = 0,003). De tilsvarende tal for kvinder alene var 0,39 (95% Cl 0,18-0,78, P = 0,0037), 0,47 (95% Cl 0,25-0,84, P = 0,0069) og 0,61 (95% Cl 0,35-1,04, P = 0,0543). Den overordnede risiko korrektion for mænd var 0,74. 

Publikationen af NELSON-studiet i New England Journal of Medicine i januar i år, fik de internationale faglige selskaber, som er involveret i udredningen og behandlingen af lungekræft, til at anbefale implementering af nationale screeningsprogrammer med LDCT. Et sådant screeningsprogram er endnu ikke implementeret i Danmark.

{slider title="Den kirurgiske behandling af kræft er under forandring" alias="kirurgi"}

På ASCO 2020 blev fornyelsen af den kirurgisk behandling af kræft udpeget som årets vigtigste fremskridt. Fremkomsten af nye systemiske terapier, der kombineres på nye og bedre måder, har været med til at ændre kræftkirurgiens rolle betydeligt og sikre, at antallet af patienter, der er i stand til at gennemgå en operation stiger markant. Det viser sig blandt andet på følgende måder:

• Neoadjuverende immunterapi baner vejen for mere vellykket og mindre invasiv kirurgi hos patienter med f.eks. avanceret melanom
• Targeteret behandling repræsenterer et alternativ til øjeblikkelig kirurgi inden for behandlingen af f.eks. nyrecellekarcinom
• Medicinsk behandling muliggør operation af flere patienter med f.eks. bugspytkirtelkræft.

{/sliders}