DLG-formand: Immunterapi plus AVD kan blive ny 1L-behandling mod avanceret Hodgkin lymfom

ASCO: Nydiagnosticerede patienter med avanceret Hodgkin lymfom (HL) opnår en signifikant forbedret progressionsfri overlevelse (PFS), hvis de behandles med Opdivo (nivolumab) plus AVD-kemoterapi frem for Adcetris (brentuximab vedotin) plus AVD, som hidtil har været én af de mest effektive strategier i første linje for patientgruppen.

Det viser data fra fase III-studiet SWOG S1826, der blev præsenteret som en del af Plenary Session ved det amerikanske kræftselskab ASCO’s årsmøde i Chicago (abstract #LBA4). Studiet er udført af NCI’s National Clinical Trials Network, og det er det største studie i HL i netværkets historie.

”Det er imponerende, at man formår at løfte PFS-raten ret markant i en patientgruppe, hvor PFS allerede er høj. Vi har tidligere set, at PD-1-hæmmere har givet bedre PFS i forhold til brentuximab vedotin i relaps-situationen, og nu får vi bekræftet, at det også er tilfældet hos nydiagnosticerede patienter. Det var nok forventet, men det ændrer ikke ved, at data er virkelig flotte,” siger Tarec Christoffer El-Galaly, formand for Dansk Lymfom Gruppe og professor ved hæmatologisk afdeling på Aalborg Universitetshospital.

”Jeg tror godt, at jeg tør antage, at nivolumab plus AVD bliver en mulig ny førstelinjebehandling til Hodgkins lymfom. Potentialet er der, data taget i betragtning, men vi skal selvfølgelig først se en endelig peer reviewed publikation af data for at få alle nuancer med.”

SWOG S1826 har undersøgt nivolumab plus AVD-kemoterapi (N-AVD) versus brentuximab vedotin (BV) plus AVD-kemoterapi (BV-AVD) i nydiagnosticerede patienter med stadie III-IV HL. Tillæg af BV til AVD-kemoterapi har i et tidligere studie (ECHELON-1) vist sig at forbedre både PFS og den samlede overlevelse (OS) hos patienter med avanceret HL sammenlignet med kemoterapi alene (ABVD). På baggrund af ECHELON-1-data blev BV-AVD indført som førstelinjebehandling flere steder i verden, inklusiv i Europa – dog ikke i Danmark, hvor man giver ABVD med PET-guided de-eskalering eller eskalering efter to serier til størstedelen af patienter med avanceret HL.

Positive OS-data er svære at opnå ved HL

SWOG S1826 inkluderede 994 patienter på ≥12 år med nydiagnosticeret stadie III-IV HL. Heraf var 976 kvalificerede til at indgå i studiet. De blev randomiseret 1:1 til enten seks serier N-AVD (n=489) eller BV-AVD (n=487). Patienterne i BV-AVD-armen fik G-CSF neutropeni-profylakse, mens dette var valgfrit i N-AVD-armen. Efter endt behandling kunne patienter med bestemte forhåndsdefinerede karakteristika få strålebehandlet tilbageværende metabolisk aktive læsioner.

Studiets primære endepunkt var PFS, mens de sekundære endepunkter inkluderede OS, eventfri overlevelse (EFS), patientrapporterede outcomes (PRO) og sikkerhed. Ved den planlagte anden interimanalyse (50 procent af samlede PFS-events) anbefalede data- og sikkerhedskomitéen tilknyttet SWOG S1826, at forskerne rapporterede studiets primære data, da det primære PFS-endepunkt krydsede den konservative statistiske grænse, der var sat for protokollen.

Data viser, at der forekom 30 PFS-events i N-AVD-armen sammenlignet med 58 events i BV-AVD-armen. Efter en median opfølgningsperiode på 12,1 måneder var PFS-data overlegne i N-AVD-armen (HR=0,48; 99 procent CI 0,27-0,87; ensidig P=0,0005). Den 1-årige PFS i N-AVD-armen var 94 procent versus 86 procent i BV-AVD-armen. Der er endnu ikke lang nok opfølgningstid til, at studiet kan rapportere OS og PRO-data. 

”5-års-overlevelsen ved Hodgkins lymfom ligger allerede på 90-95 procent, så vi kan ikke forvente markante forskelle i OS ved indførelse af nye behandlinger. Det vil faktisk overraske mig, hvis studiet finder en betydende OS-forskel mellem de to arme. Marginalerne er svære at hente, hvilket gør, at det er svært at få godkendt nye behandlinger til Hodgkins lymfom, hvis kravet er bedre OS,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Det betyder bestemt ikke, at man ikke skal bestræbe sig på at forbedre behandlingen lidt mere hele tiden. Det er ofte unge patienter, og en forbedring af PFS uden væsentligt øget toksicitet er vigtigt, da man undgår tilbagefaldsbehandling med HDT og autolog stamcelletransplantation hos en del patienter.”

Skåner patienter for bivirkninger

Der blev observeret få immunrelaterede bivirkninger og på tidspunktet for data-cutoff havde færre end én procent af patienterne haft behov for stråleterapi efter endt behandling.

I løbet af studieperioden blev der observeret 11 dødsfald, heraf kunne 7 relateres til bivirkninger til behandling med BV-AVD og 4 til N-AVD. 48,4 procent af patienterne i N-AVD-armen fik grad ≥3 hæmatologiske bivirkninger, mens det gjaldt 30,5 procent af patienterne i BV-AVD. At andelen af bivirkninger er højere i N-AVD-armen er, ifølge Tarec Christoffer El-Galaly, ikke overraskende, da patienterne i BV-AVD-armen alle fik neutropeni-profylakse sammen med den aktive behandling.

”ECHELON-1-studiet viste, at behandling med brentuximab vedotin var forbundet med en del flere infektioner, hvorfor det blev påkrævet, at patienter, der fremover skulle behandles med stoffet, skulle have neutropeni-profylakse. Det er ikke noget, vi rutinemæssigt giver til patienter, som får ABVD, og derfor har investigatorerne formentlig heller ikke givet profylaktisk behandling til særlig mange patienter i nivolumab-armen. Så sammenligning af neutropeni mellem behandlingsarmene er confounded af forskellig brug af profylakse” siger han.

I og med at færre patienter progredierer på N-AVD frem for BV-AVD må man forvente, at N-AVD reducerer patienternes samlede behandlingsbyrde og herved deres risiko for langtidsbivirkninger og senfølger – og det er afgørende, siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Ved Hodgkin lymfom – hvor overlevelsen er så god – gælder det netop om at sigte imod at give mindst mulig medicin og dermed spare patienterne for unødige bivirkninger og senfølger. Og her lader nivolumab i første linje til at være dér, hvor vi kan hente den største gevinst for patienterne. Så jeg håber meget, at vi får lov til at tage behandlingen i brug herhjemme. Med det forbehold at en endelig publikation af data selvfølgelig skal bekræfte de flotte resultater fra ASCO.”