Test udpeger patienter der har gavn af immunterapi
Alle danske patologiafdelinger, der undersøger væv fra patienter med ikke-småcellet lungekræft, er for nylig gået i gang med at bruge en test, der kan hjælpe med at identificere, hvilke patienter der vil have gavn af PD1-hæmmeren pembrolizumab (Keytruda).
Pembrolizumab blev i februar anbefalet som førstelinjebehandling til denne patientgruppe af KRIS (koordineringsrådet for ibrugtagning af sygehusmedicin).
”Fra midten af februar har vi testet alle patienter med ikke-småcellet lungekræft for deres PD-L1-udtryk på det materiale, som de får stillet diagnosen lungekræft på. Det er nyt og meget spændende,” siger overlæge Birgit Guldhammer Skov fra Patologiafdelingen, Diagnostisk Center på Rigshospitalet.
Pembrolizumab blev i slutningen af januar godkendt af Det Europæiske Lægemiddelagentur, EMA, til førstelinjebehandling af patienter med lokalt fremskredent eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft, hvor flere end 50 procent af de maligne tumorceller udtrykker PD-L1 på cellernes overflade. Det vil sige, at de patienter med ikke-småcellet lungekræft, som tilbydes pembrolizumab i førstelinje, er dem, hvor testen viser, at mere end 50 procent af tumorcellerne har PD-L1 på overfladen
”Det har vist sig i de studier, der ligger til grund for godkendelsen af pembrolizumab, at patienter, der har højt udtryk af PD-L1 på deres maligne tumorceller, responderer bedre end dem, som har lavt udtryk af markøren. Inklusionskriteriet i det seneste studie var, at mere end 50 procent af patienternes maligne tumorceller skulle havde PD-L1 på overfladen. Derfor er det blevet besluttet, at kun patienter med et PD-L1 udtryk på over 50 procent får tilbudt behandlingen som første linje,” siger Birgit Guldhammer Skov.
De studier, der ligger til grund for godkendelsen af pembrolizumab til førstelinjebehandling, har vist, at omkring 30 procent af de screenede patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft har den høje eksponering af PD-L1.
”Den kliniske hverdag må vise, hvor mange patienter der opfylder kriterierne for at kunne tilbydes behandlingen” siger Birgit Guldhammer Skov.
Nødvendigt med oplæring
Testen, som patologiafdelingerne rundt om i landet har taget i brug, er udviklet i samarbejde mellem DAKO og MSD. Det er en såkaldt immunhistokemisk (IHC) undersøgelse af patientens væv, hvor patologer ved hjælp af et antistof undersøger, om antigenet (PD-L1) er til stede på de maligne celler:
”Antistoffet er koblet til en brun farve, og der, hvor der foregår en antigen- og antistof-reaktion, lægger den brune farve sig som en streg på cellernes overflade. Det er den, vi kigger efter,” siger Birgit Guldhammer Skov.
PD-L1 22C3 IHC-testen kræver udstyr, som patologiafdelingerne i Danmark allerede har og i vid udstrækning bruger i den daglige diagnostik. Måden at aflæse PD-L1-reaktionen adskiller sig imidlertid fra aflæsning af andre immunhistokemiske markører, fordi membranfarvningen skal evalueres på en mere sofistikeret måde, end patologerne ellers er vant til når de arbejder med lungekræft, fortæller Birgit Guldhammer Skov.
”Hvis apparaturet er til stede, er det en analyse, som kan håndteres på langt de fleste patologiske institutter, ikke kun i Danmark, men ’world wide’. Testen kan være vanskelig at aflæse, og derfor er patologerne blevet trænet i aflæsningen. Studier har vist, at hvis patologerne er trænede i metoden, er de rimelig indbyrdes enige i, hvornår en PD-L1-analyse er positiv i flere end 50 procent af de maligne tumorceller, hvornår den er positiv i mindre end 50 procent af de maligne tumorceller – og hvornår den er helt negativ,” siger hun.
Firmaerne bag PD-L1 analyserne tilbyder kurser i aflæsning af testen, blandt andet belært af, hvor lang tid det har taget at få test for markøren HER2 til at fungere optimalt på brystkræftområdet.
”Belært af den historie har firmaerne været rigtig gode til at tilbyde kurser, hvor vi kan blive trænet i at aflæse PD-L- reaktionerne, så vi har et rigtig godt udgangspunkt for at kunne bruge testen,” siger Birgit Guldhammer Skov.
Hun kan ikke oplyse en præcis pris for testen, da den er afhængig af rabatordninger mv., men fortæller, at den er relativt dyr i forhold til de andre immunhistokemiske analyser, der udføres på patologiafdelingerne. Dog er den billig set i forhold til at selektere de patienter til behandling med pembrolizumab, som har størst sandsynlighed for at have gavn af medicinen, påpeger Birgit Guldhammer Skov.
Kombineres med kliniske data
Selvom det er positivt, at der er blevet udviklet en test, der kan udpege, hvilke patienter der har et højt udtryk af PD-L1, og dermed kan behandles med pembrolizumab er PD-L1 ikke en fuldendt biomarkør, påpeger Birgit Guldhammer Skov.
”PD-L1 er den bedste biomarkør, vi har i øjeblikket, men det er ikke den perfekte biomarkør. Selvom man har en positiv reaktion med PD-L1-udtryk på mere end 50 procent, er det kun omkring halvdelen, der har et godt respons på behandling med pembrolizumab. Dette er dog bedre end hvad man ser på kemoterapi, som indtil nu har været standardbehandling. Den perfekte biomarkør findes næppe inden for targeteret behandling af lungekræft, men jeg tror, at de næste par år vil give os meget mere viden, f.eks. med hensyn til, om PD-L1 skal kombineres med andre markører eller med nogle kliniske oplysninger," siger Birgit Guldhammer Skov.
Hun giver som eksempel oplysninger om patientens rygevaner.
”Studier tyder på, at patienter, der har røget meget, har et bredere respons på immunterapi end dem, der aldrig har røget. Den sidste gruppe har til gengæld en højere frekvens af targeterbare mutationer, som EGFR og ALK. Det ser altså ud til, at man har forskellige muligheder for targeterbar behandling, blandt andet afhængig af hvor meget patienten har røget. Hvorvidt oplysninger om tobaksforbrug i kombination med PD-L1 analysen vil være bedre til at afgøre, hvilke patienter der kan have glæde af immunterapi sammenlignet med resultatet af PD-L1-analysen alene, er på nuværende tidspunkt ikke afklaret” siger Birgit Guldhammer Skov.
Andre parametre, der kunne være relevante at kombinere med PD-L1-udtryk, kunne være interferon gamma, forekomsten og beliggenheden af lymfocytter i vævet og mutationsbyrden, som også ser ud til at være relateret til respons, fortæller Birgit Guldhammer Skov.
